08/24 Janssen, BCMA, Multiple myeloma
Janssen Marks First Approval Worldwide for TECVAYLI® (teclistamab) with EC Authorisation of First-in-Class Bispecific Antibody for the Treatment of Patients with Multiple Myeloma
ヤンセンが開発したテクリスタマブが世界初の承認を欧州委員会から取得した。多発性骨髄腫の治療薬として初めてのBCMAxCD3二重特異性抗体となる。
08/10 BMS, BCMA, CAR-T, Multiple myeloma
Bristol Myers Squibb and 2seventy bio Announce Topline Results from KarMMa-3 Trial Showing Abecma (idecabtagene vicleucel) Significantly Improves Progression-Free Survival Versus Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma
BCMAを標的とするCAR-T細胞療法アベクマ（Abecma、イデカブタジーン ビクレウセル）が再発および難治性多発性骨髄腫の治療において標準療法と比較して無増悪生存期間を大幅に改善することを示した KarMMa-3 試験のトップライン成績をブリストル マイヤーズ スクイブと 2seventyバイオが発表した。
Pfizer Presents First Data from Planned Interim Analysis of Pivotal Phase 2 MagnetisMM-3 Trial of BCMA-CD3 Bispecific Antibody Elranatamab Under Investigation for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
BCMA-CD3二重特異性抗体エラナタマブの再発/難治性・多発性骨髄腫に対する申請用P2マグネティスMM-3試験の中間解析データをファイザーが発表した。
（参考）ASCO 2022において口頭での抄録発表が行われた。当該 P2試験は対照群を設けない多施設、オープンラベル試験である。94症例を登録し、1週間に１回（QW）、76mgの皮下注射（SC）により、客観的奏効率（ORR）は60.6％となった。安全性ではグレード１のサイトカイン放出症候（CRS）が 40.0％、グレード２では 18.9％となったが対応可能であった。
5月26日、癌やその他の新しい効能を目指して、新規な細胞療法の創薬と開発に特化しているグローバル臨床段階のバイオ医薬品企業で、中国企業のLegend Biotech Corp.(Legend)は、開発中の抗B細胞成熟抗原(BCMA)CAR T細胞療法候補ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) について、共同開発パートナーのJanssen Biotech, Inc. (Janssen)が提出した BLA がFDAに受理され、優先審査に指定されたと発表した。処方薬ユーザーフィー(PDUFA)による審査の目標ゴールは、2021年11月29日に設定された。
1. cilta-cel：
本品は、再発または難治性多発性骨髄腫のより早期の治療法を目指した包括的な臨床開発プログラムで、開発中のキメラ抗原受容体 T 細胞(CAR-T)療法である。CAR Tのデザインは、構造面で他のCAR Tと差別化されており、2つのBCMA標的単一ドメイン抗体で構成されている。2017 年 12 月、にLegendはJanssenと、Cilta-celの開発と商業化に関するグローバルな独占契約を締結した。2019 年 12 月に米国FDAから受けたBreakthrough Therapy Designation (BTD)に加えて、cilta-cel は 2019 年 4 月にEMAから PRIority MEdicines (PRIME) 指定を受け、2020 年 8 月には中国で BTD を取得した。2019 年 2 月に米国 FDA によって、また 2020 年 2 月に欧州委員会によって 希少病薬指定が付与された。更にFDAに加えてEMAによっても販売承認申請が受理されている。
2. 販売承認申請の根拠：
cilta-cel のBLAまたはMAAの規制当局への提出は、再発性および/または難治性多発性骨髄腫患者を対象に、cilta-celの有効性と安全性を評価したピボタル第 1b/2相CARTITUDE-1試験結果に基づいている。長期フォローアップの更新データは、近く開催される米国臨床腫瘍学会 (ASCO) の年次総会(抄録 #8005) および欧州血液学会 (EHA) (抄録 #EP964)。(次報で報告)
3. 第1b/2相CARTITUDE-1試験(NCT03548207)：
CARTITUDE-1 試験は、再発性および/または難治性の多発性骨髄腫の成人で、少なくとも 3 回の前治療歴があるか、またはプロテアソーム阻害剤 (PI) および免疫調節薬 (IMiD) の2剤に難治性の多発性骨髄腫の成人患者、および最新の治療としてPI、IMiD、および抗 CD38 抗体を投与され、治療を開始してから 12 カ月以内に病勢が進行したと診断された患者を対象に、cilta-celの安全性と有効性を評価する第1b/2相、非盲検、多施設共同試験である。試験の第1b相の部分は、安全性を評価し、cilta-celの第2相試験の推奨用量を確認することであった。LCAR-B38M CAR-T 細胞 (LEGEND-2) を用いた初めてのヒト試験の第2相試験の部分では、cilta-celの有効性をさらに評価し、全体的な寛解率(ORR)を主要評価項目とした。試験結果は、ASCOの発表を次報で報告する。
5月12日、中国系バイオ医薬品企業のLegend Biotech Corp.(Legend)は、Janssen Biotech, Inc. (Janssen)と共同開発中の抗BCMA CAR T細胞療法ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) について、ASCO 2021での発表が受理されたと発表した(Abstract #8013; Poster Discussion Session)。
1. 背景：
cilta-cel は、高い親和性を有する2つの抗BCMA 結合単一ドメインを有する抗体を発現する CAR T 細胞療法。複数のコホートからなる第2相CARTITUDE-2試験(NCT04133636) は、外来患者を含め、多様な臨床症状を示す多発性骨髄腫(MM)患者のcilta-celの安全性と有効性を評価する試験である。今回コホートAの最初の試験結果を紹介する。
2. 方法：
コホートAの患者は、proteasome阻害剤(PI)、および免疫調節薬(IMiD)を含む1 ～3回の前治療(LOT)後に進行し、lenalidomide難治性、抗BCMA標的薬の治療歴の無いMM患者に対して、cilta-celの単回注入(目標用量: 0.75±106 CAR+生存T細胞/kg)は、リンパ球枯渇療法 [毎日cyclophosphamide (300 mg/m2) およびfuldarabine (30 mg/m2) 3日間] 開始後 5～7日目に投与された。 主要評価項目の微小残存病変(MRD)は10-5で陰性とした。副次評価項目は、寛解率(IMWG)と安全性(CTCAEによるCRSとICANS、ASTCT )であった。
3. 結果：
1) 有効性；2021 年 2 月データカットオフ時点(追跡期間の中央値: 5.8カ月；範囲: 2.5–9.8カ月)で、20人[男性 65%, 年齢中央値60歳(38–75)]がcilta-cel を投与された。1人の患者が外来で治療を受けた。患者の、LOTの中央値は 2回(範囲1–3)であった。 12人の患者のLOTが3回以下、8人が3回を経験していた。全ての患者は、PI、IMiD、およびdexamethasoneに暴露され、95% がアルキル化剤の投与を受け、65%がdaratumumab を投与されていた。大多数の患者(95%)は、直近のLOT に対して難治性で、 40% の患者が3剤に難治性を示していた。全体の寛解率(ORR)は 95% (95% CI: 75-100)、75% (95% CI: 51-91) が厳格な完全寛解(CR)/完全寛解(CR)を達成、85% (95% CI: 62-97) が非常に良好な部分寛解(≧VGPR)以上を達成した。最初の寛解達成までの期間の中央値は 1.0カ月(0.7–3.3) 、最良の寛解達成までの期間の中央値は1.9カ月(0.9–5.1)、寛解期間の中央値は未達である。データカットオフ時点で 微小残存病変(MRD)の評価可能な患者(n = 4)が10-5 で陰性であった。
2) 安全性
≧20% の血液学的有害事象(AEs)は、好中球減少((95%; GR 3/4: 90%)、血小板減少(80%; GR 3/4: 35%)、貧血(65%; GR3/4: 40%)、リンパ球減少(60 %; GR3/4: 55%)、および白血球減少(55%; 全GR 3/4)。 Cytokine 放出症候群(CRS)は 85%に発生し、10% がGR 3/4であった。CRS 発症までの期間の中央値は7日(5～9日)、症状発症期間の中央値は 3.5 日(2～11日)であった。神経毒性は、患者の20%(全てGR 1/2)に発生、3人が免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群(ICANS) (1人がGR 1; 2人がGR 2)を発症した。発症までの期間の中央値は8日(7～11日)、発症期間の中央値は2日(1～2日)であった。1人にGR 2の顔面麻痺が発症し、発症までの期間は29日、発症期間は51日であった。COVID-19により1人が死亡した(試験担当医師は、治療に関連と診断)。外来患者の安全性プロファイルは管理可能であった。
4. 結論:
cilta-cel 1回注入により、1～3回LOTを経験したMM 患者において管理可能な安全性プロファイルを伴う早期の、かつ強力な寛解を達成した。更新された有効性と安全性の知見は外来患者にも適用可能なことを示した。(完)
(主な出典：https://investors.legendbiotech.com/news-releases/news-release-details/legend-biotech-reports-new-and-updated-data-bcma-car-t-program
12月上旬にオンライン開催された米国血液学会（ASH）では、CD3による細胞免疫を誘導しながら、BMCA（B細胞成熟抗原）やGPRC5D（Gタンパク質共役受容体クラス5メンバーD）などを標的とする二重特異性抗体の新薬が次々と登場した。ファイザーのpf---3135、ヤンセンのタルケタマブ、リジェネロンのREGN5458、アムジェンのAMG 701は、いずれも初期臨床試験の段階だが多発性骨髄腫（MM）で好成績をおさめている。ヤンセンはBCMAを標的とするCAR-T細胞療法 cilta-cel のフェーズ1b/2試験の好成績もASHで発表した。
本年（2020年）８月にMM治療薬として承認されたGSKのBLENREP（一般名：ベランタマブ）は二重特異性抗体ではなくADC（抗体薬物複合体）治療薬であるが、初めてのBCMA標的薬となった。ベランタマブの適応症は4剤以上の前治療歴がある場合（5L）に限定されているが、いずれはベランタマブも含めてBCMA標的の一次選択（1L）治療薬が出てくる可能性が高い。MM治療薬は2019年実績108億ドル（1兆1200億円）のレブラミド（ブリストルマイヤーズ・スクイブ）や発売後4年で30億ドル（3200億円）に達したダーザレックス（ヤンセン）など、市場性が大きいだけに開発段階から激しい競合が繰り広げられている。
（参考）タケダ薬品が2008年に買収したミレニアムの主力品ベルケイドはプロテアソーム阻害剤の多発性骨髄腫治療薬であった。ピーク時には導出先のヤンセンが1700億円、タケダ薬品が1600億円を売上げたが、特許終了にともない売上高は激減している。プロテアソーム阻害剤の後継品ニンラーロは経口剤となって2015年に発売されたが、2019年売上高は770億円にとどまっている。さらに一次療法への適応症拡大を目指した臨床試験が本年（2020年）９月に失敗しており、競合品の開発状況から判断すると、タケダ薬品が12月のR&D説明会で提示した1500億円の目標は不可能と映る。
12/07, PFE, BCMA, CD3, Bispec-Ab, Multiple myeloma
Pfizer reports positive clinical data for BCMA-CD3 bispecific antibody (pf-06863135) in multiple myeloma12/05, JNJ, Bispec-mAb, Multiple myeloma, GPRC5D, CD3
Janssen Presents First Data from the Phase 1 Study of the GPRC5DxCD3 Bispecific Talquetamab in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma