FDA、鎌状赤血球症患者の治療に初の遺伝子治療CASGEVYとLYFGENIAの2品目承認

FDAは、12歳以上の患者を対象にした鎌状赤血球症(SCD)の治療のための初の細胞ベースの遺伝子治療となる、2 つのマイルストン治療法、Vertex Pharms.のCASGEVYと Bluebird Bio のLYFGENIA をそれぞれ承認した。
これらの治療法のうちの1つCASGEVYは、ベクターの代わりに、一種の新ゲノム編集技術を利用した初の FDA承認の治療法であり、遺伝子治療の分野における革新的な進歩を示している。

Syncona、遺伝性網膜疾患遺伝子治療法開発企業Applied Genetic Technol. Corp.(AGTC)買収

ライフサイエンスの世界的リーダーの設立、構築、および資金提供に焦点を当てた大手医療投資会社 Syncona Ltd.(Syncona)と、希少ならびに消耗性疾患の遺伝性網膜疾患(IRDs)に焦点を絞り、adeno 随伴virus (AAV) ベースの遺伝子治療の開発と商業化に向けて臨床段階にあるバイオ企業Applied Genetic Technologies Corporation (AGTC)は、SynconaがAGTCを買収することで合意した。AGTC は、2022 年以降の継続的な事業への資金不足に直面していた。

AGTC が開発中のリードプロジェクト：
・X 連鎖性網膜色素変性症(XLRP)[AGTC-501 が現在第2/3 相試験段階にある]
・色弱症(ACHM)；CNGB3 またはCNGA3 遺伝子のいずれかの突然変異による遺伝性疾患[現在CNGB3 を標的に第1/2 相試験段階にある]

脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する遺伝子治療の副作用

08/11 Novartis, Gene therapy, Spinal muscular atrophy (SMA)

Zolgensma acute liver failure update - not a new safety signal

• ゾルゲンスマによる急性肝不全の副作用は既知の事象であり、 新しい安全性シグナルではない。

CHMP、aromatic amino acid decarboxylase(AADC)欠損症遺伝子治療UPSTAZA を承認勧告

PC Therapeutics, Inc.(PTC)が販売承認を申請中のUPSTAZA (一般名：eladocagene exuparvovec; PTC-AADC)について、欧州医薬品庁(EMA)のヒト用医薬品委員会(CHMP)が承認勧告を採択した。欧州委員会(EC)によって承認されると、UPSTAZA は、18 カ月以上の患者に対するaromatic L-amino acid decarboxylase (AADC)欠損症に対する最初の承認された疾患修飾治療法となり、脳に直接注入される最初の市販の遺伝子治療薬となる。
UPSTAZAは、ヒトdopa decarboxylase (DDC)遺伝子を含む組換えadeno 随伴virus 血清型2(AAV2)をベースにした遺伝子治療である。これは、機能しているDDC 遺伝子を脳の被殻部位に直接注入し、AADC 酵素を増加させ、ドパミン産生を回復させることにより、根本的な遺伝的欠陥を修正するように設計されている。UPSTAZA の有効性と安全性プロファイルは、臨床試験とコンパッショネートユースプログラムで実証されていて、最初の患者は10 年以上前に投与されている。
AADC 欠損症は致命的で稀な遺伝性疾患であり、通常、重度の障害と生後数カ月から苦痛を引き起こし、身体的、精神的、行動的な生活のあらゆる側面に影響を及ぼす疾患である。AADC 欠乏症の小児たちの苦しみは、毎日、数時間にわたり、発作のような苦痛を伴う眼科における危機的なエピソード、頻繁な嘔吐、行動障害、睡眠障害、呼吸器感染症や胃腸障害などの生命を脅かす合併症を惹起して、増悪する可能性がある。AADC 欠損症に対して承認された疾患修飾治療は存在せず、症状の管理にさまざまな薬剤を使用することでも、発症した小児たちは深刻な影響を受けている。

FDA、細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会にAAV による遺伝子治療の安全性の審議を要請

9 月2 日～3 日、FDA の組織・先端医療部(OTAT)は、細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会(CTGTAC)に対して、AAV(adeno 随伴virus)をvector に使用している遺伝子治療の安全性について、報告されている重篤な有害事象としての肝毒性、血栓性微小血管症(TMA)、神経毒性の後根神経節、脳のMRI 所見などについて、AAV の関与の可能性、事前の予測や防止法など多角的な見解を求める機会を設定した。この2 日間にわたる同諮問委員会の開催は7 月26 日発行のFederal Register に予告されていた。

1. AAV 遺伝子治療安全性対策：

2017 年承認の網膜ジストロフィー治療薬voretigene neparvovec-rzy(LUXTURNA) と2019 年承認の脊髄性筋萎縮症治療薬onasemnogene abeparvovec-xioi (ZOLGENSMA)は何れもNovartis の製品である。審議結果の詳細は不明であるが、最終的には、現時点においては、前臨床データから、ヒトへの重篤な有害事象を予測、あるいは予防策を検討するには、マウスなど動物モデルに問題があり、現在までに集積されたデータでは推奨すべき動物モデルの選択は困難で限界があるとの見解を集約したとRAPS のDaily Newsletter、あるいはFierce Pharm が報じている。

2. FDA が関心を持つAAV 遺伝子治療のプロファイル：

FDA が諮問委員会に提示した質問あるいは議論の要望と質問事項の概要を以下に略記する。

1) 第1 日(9 月2 日) 

Session 1：vector 導入と発癌性のリスク
(1) AAV vector を介した発癌性のリスクの特徴づけと前臨床試験のモデルとデザインに対する推奨事項、および今後の治療患者の生涯、死後の評価を含むフォローアップの期間等。(2) AAV を介したvector genome の持続性、vector の導入と発癌リスクへの影響、治療患者の年齢、既存の肝臓の状態(B 型あるいはC 型肝炎virus 感染状態など)、高用量vector 等、AAV を介した発癌に関するベネフィットリスクの評価で考慮すべき事項。(3) 発癌のリスクの検討。臨床試験に含めるべき安全監視ツール、治療患者に対する長期フォローアップの期間、頻度、および方法に関する推奨事項。(4) vector のデザイン、導入法と発癌性、製造工程において生成するDNA 関連不純物を運ぶ可能性があるため、非vector DNA の潜在的な導入により発癌のリスクを評価するための研究方法の推奨方法。

Session 2：肝毒性 　
(1) 肝毒性のリスクを特徴づけるための動物実験の限界について、動物種/疾患モデル、生後および死後の評価などの前臨床試験のデザインへの推奨事項。(2) AAV vector 投与前に、肝障害を発症している症例のリスクに基づいて、患者のスクリーニング法や分類法の必要性。既存の肝状態から重篤な肝障害のリスクを予測する可能性。(3) .全身投与のvector 投与量を決定するために、体重以外にどのような要因（例えば、疾患の重症度のレベル）を考慮する必要性。(4) .高用量のAAV vector を用いた臨床試験で観察された肝毒性のリスクを考慮して、被験者あたりの総vector ゲノム量に上限を設定すべきか、また、多くのAAV 製品にはかなりの量の空のキャプシドが含まれるため、キャプシドの総投与用量に上限を設定する必要性。

2) 第2 日(9 月3 日)

 Session 3：:血栓性微小血管症（TMA）
(1) .AAV vector 投与後のTMA のリスクを高める可能性のある要因。(2) . AAV vector を介したTMA のリスクを予防または軽減するために、AAV vector 投与の前および/または後に実施できる対策に関する推奨事項。(3) 高用量のAAV vector を用いた臨床試験で観察されたTMA のリスクを考慮して、被験者あたりの総vector ゲノム量に上限を設定すべきか否か。多くのAAV 製品には大量の空のキャプシドが含まれているため、キャプシドの総投与用量に上限を設定する必要性。

Session 4：神経毒性における後根神経節（DRG）毒性　
(1) 公開されたデータに基づいて、ヒト以外の霊長類のDRG 毒性の症例とヒト被験者との関連性についての議論。DRG 毒性のさらなる特性評価に寄与する可能性のある、/疾患動物モデル、年齢、生涯および死後の評価、追跡期間、投与後などの前臨床試験のデザイン。(2) .定期的な神経学的検査に加えて、臨床試験におけるDRG 毒性のリスクを軽減するための方法。

Session 5：神経毒性における脳磁気共鳴画像法（MRI）の所見
(1) AAV vector の実質内投与後の神経毒性のリスクを特定し、さらに特徴づけるために、前臨床の生涯および死後の評価（行動および神経病理学的評価など）および追跡期間、投与後の推奨事項。中枢神経系の損傷のリスクを防止または軽減するために、vector 投与の前後に実施できる対策。(完)

(主な出典：https://www.fda.gov/media/151872/download 他)

重度の血友病A の治療を目指す遺伝子療法valoctocogene roxaparvovec の最新データを発表

7 月19 日、BioMarin Pharmaceutical Inc.(BioMarin)は、本日、バーチャル形式で開催される国際血栓止血学会(ISTH)2021 において、重度の血友病A 成人の治療を目指して臨床評価中の遺伝子療法valoctocogene roxaparvovec(val-rox)の最新データを口頭で報告したと発表した。

1. ピボタル第3 相試験

主要臨床有効性評価項目において第VIII 因子の予防投与よりも優れていることを示した。134 人の被験者による、血友病の遺伝子療法でこれまでで最大規模のグローバルな第3 相臨床試験である。この試験に登録された被験者全員が、val-rox の単回投与を受け、1 年以上の追跡調査を完了した。この1 年間の解析結果は、2021 年1 月に公表した。ISTH 発表新データには、試験参加者全員の年間出血率(ABR)と、第VIII 因子補充療法における年間体重Kg 当りの国際単位(IU / kg /年)による第VIII 因子利用率の詳細が含まれる。

2. 試験結果

GENEr8-1 試験の全参加者の90% 以上(N =134)は、val-roxよる治療後4 週目以降、年間出血率(ABR)がゼロまたはベースラインよりも低レベルに改善された。ISTHで発表した新しいデータには、val-rox による治療後の第VIII 因子の利用に関する情報も含まれている。非介入ベースライン観察研究(ロールオーバー患者集団；N = 112)の事前に指定されたグループの事前参加者の平均年間第VIII 因子利用率は、val-rox による治療後4 週後に、第VIII 因子予防投与のベースラインの3961.2（中央値3754.4）から56.9(中央値0)IU/ kg /年に99%減少した(p 値<0.001)。2021 年1 月に報告したように、GENEr8-1 試験の事前に指定されたロールオーバー母集団(N = 112)のデータは、平均71.6 週間の追跡調査で、ABR の事前に指定された1 次解析で、被験者の直近の最終評価では、val-rox の単回投与により、ベースラインで前向きに収集された4.8(中央値2.8)から年間0.8(中央値0.0)の出血エピソードまで平均ABR が84%有意に減少した(p 値<0.001)。試験参加者は、また、内因性第VIII因子発現の臨床的に意味のある増加を経験した。 val-rox 注入後1 年目の終わりに、mITT 患者集団(N = 132)の参加者は、推定ベースラインの1 IU/ dL から平均内因性第VIII 因子発現レベルが42.9 IU / dL(中央値23.9)(p 値<0.001)に有意に増加した。(完)

AGC Biologics, ノバルティスのコロラド州Longmont 細胞・遺伝子治療製造施設を買収能力増強

AGC のバイオ医薬品CDMO 事業会社AGC Biologics(米Seattle)は、Novartis Gene Therapies(Novartis)との間で、Novartis が米国コロラド州Longmont に所有する細胞治療ならびに遺伝子治療薬製造施設を買収する契約を締結したと発表した。
最終的なデューデリジェンス後に取引が完了すると、AGC Biologics の施設の製造能力とスペースは大幅に増強され、end-to-end の細胞療法と遺伝子治療(C&GT)の提供を増強し続け、現在および将来のC&GT の供給のセキュリティを確保していく。AGC Biologics は、ノバルティスが雇用している従業員の多くを雇用する。

血友病治療薬の開発動向

12月に開催された米国血液学会（ASH）において、ファイザーが遺伝子治療薬giroctocogene fitelparvovec（SB-525）のP3成績を詳細に発表するなど、血友病治療薬の有望な成績が報告された。ファイザーは前月（11月）には新規の抗TFPI抗体マルスタシマブのフェーズ３試験開始を発表している。二重特異性抗体ヘムライブラは長期フェーズ３追跡調査の最新データに基づき、患者の良好な状態が3年以上持続していることをロシュが報告した。ロシュは遺伝子治療薬でもSPARK社を買収しており、血友病AではSPK-8011がP1/2段階にある。サノフィは一時、投与を中止していたsiRNA核酸医薬フィツシランの臨床試験を再開した。血友病治療薬を重点としていたシャイアーを2018年に買収統合した武田薬品からのASH関連の発表記事はなかった。

12/10, SNY, Hemophilia, siRNA

Sanofi to resume dosing in fitusiran clinical studies in the U.S. -- an investigational, small interference RNA therapy in development for the treatment of people with hemophilia A or B, with or without inhibitors.

• サノフィは米国でもフィツシラン臨床試験において薬剤投与を再開する。フィツシランは治験段階のsiRNA核酸医薬として、インヒビターの有無にかかわらず血友病AおよびBのすべての患者を対象として開発されている。

12/07, PFE, Hemophilia, Gene therapy

Pfizer and Sangamo announce updated phase 1/2 results showing sustained factor VIII activity levels in 3x10¹³ vg/kg cohort through one year following Hemophilia A gene therapy

• ファイザーとSangamoは血友病Aに対する遺伝子治療のフェーズ1/2臨床試験の最新成績を発表した。3x10¹³ vg/kg投与群において血液凝固第8因子の血中濃度が1年間を通して保持された。

12/07, ROG, Hemophilia, Bispec-Ab

New follow-up phase III data reinforce the long-term benefit of Roche’s Hemlibra for people with haemophilia A

• ロシュのヘムライブラを投与された血友病A患者のフェーズ３追跡調査の最新データで良好な長期成績が確認された。

血友病Aに対する遺伝子治療薬のフェーズ３試験

 10/07 PFE, Hemophilia A, Gene therapy

Pfizer and Sangamo dose first participant in phase 3 study evaluating Hemophilia A gene therapy treatment　

ファイザーとサンガモは血友病Aに対する遺伝治療薬のフェーズ３試験参加者への投与を開始した。

（参考）血友病Aに対する遺伝子治療薬の開発競争が終盤に入ってきた。最先端を行くバイオマリンの Valoctocogene Roxaparvovec は本年（2020年）２月にFDAが承認申請を受理し、PDUFA期限を2020年8月21日としていたがCRLを発行した。FDAは継続中のフェーズ３試験において２年間にわたる年間出血率を主要評価項目とすることを推奨した。フェーズ1/2試験段階で追い上げていたファイザー／サンガモのSB-525プロジェクトもフェーズ３試験を開始した。ロシュは昨年（2019年）2月に買収したスパークのSPK-8011がフェーズ1/2に進んでいる。一方、武田薬品が買収した時点でシャイアーのパイプラインにあった遺伝子治療薬は昨年11月の新生タケダのR&Dパイプラインから脱落していた。

血友病Aに対する遺伝子治療

血友病Aに対する遺伝子治療の開発が順調に進んでいる。最先端を行くバイオマリンの開発品は投与開始から４年間を経て効果を持続しており、高い評価を受けている。昨年（2019年）12月に３年間のフェーズ1/2試験成績に基づいて承認申請を提出し、FDAはPDUFA期限を2020年8月21日とした。これを追いかけてフェーズ1/2試験段階にあるファイザーのプロジェクトも好成績を発表した。ロシュは昨年（2019年）2月に買収したスパークのプロジェクトSPK-8011がフェーズ1/2に進んでおり、7月中旬の学界で好結果を発表する予定である。武田薬品が買収した時点でシャイアーのパイプラインにあった遺伝子治療薬は昨年11月の新生タケダのR&Dパイプラインから脱落していた。

05/31 BioMarin, Gene Therapy, Hemophilia A

• BioMarin Provides Highlights of 4 Years of Clinical Data from Ongoing Phase 1/2 Study of Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Severe Hemophilia A > All Study Participants Remain off Prophylactic Therapy
• バイオマリンは重症の血友病Aに対する遺伝子治療薬バロクトコジーン・ロクサパブロベックが実施中のフェーズ1/2試験の4年間におよぶ臨床データを発表した。すべての治験参加者が予防薬を必要としなくなっている。

06/18 PFE, Gene therapy, Hemophilia A

• Pfizer and Sangamo announce updated phase 1/2 results showing sustained factor VIII activity levels and no bleeding events or factor usage in 3e13 vg/kg cohort following giroctocogene fitelparvovec (SB-525) gene therapy
• ファイザーとサンガモはギロクトコジーン・フィテルパルボベック（SB-525）のフェーズ1/2臨床成績を更新した。3e13 vg/kg用量の投与群では血液凝固第8因子活性レベルが維持され、出血事故も第8因子補充投与も起きなかった。

06/29 Roche, Gene therapy, Hemophilia A

• Roche announces new data at the ISTH 2020 Congress, demonstrating ongoing commitment to advancing care for people with haemophilia A > data from the initial dose cohorts of its phase I/II SPK-8011 gene therapy study, showing stable and durable factor VIII expression
• ロシュは血友病A治療の進歩に継続して取り組んでおり、フェーズ1/2試験段階にある遺伝子治療SPK-8011の初回量投与群において安定した持久性のある第8因子の内分泌が確認された最新データを7月14・15日にバーチャル開催されるISTH 2020（国際血栓止血学会議）において発表する。

X連鎖性網膜色素変性症に対する遺伝子治療

03/02 JNJ, Gene therapy, Retinal disease
European Medicines Agency Grants PRIME and Advanced Therapy Medicinal Product Designations to Janssen’s RPGR Gene Therapy for X-Linked Retinitis Pigmentosa

X連鎖性網膜色素変性症の治療法としてヤンセンが開発中のRPGR（retinitis pigmentosa GTPase regulator）遺伝子療法について欧州医薬品庁（EMA）がPRIMEおよび先進治療医薬品に指定した。

血友病の遺伝子治療valoctocogene roxaparvovec の承認申請

FDA が、BioMarin Pharmaceutical Inc.(BioMarin)が開発中のAAV5 遺伝子治療valoctocogene roxaparvovec の成人の血友病A に対する生物薬品承認申請(BLA)を受理し、優先審査に指定した。FDA による今回の申請受理により、米国のあらゆる種類の血友病に対する遺伝子治療製品について最初の販売承認申請となる。また、FDA はvaloctocogene roxaparvovec のコンパニオン診断検査を目的としたAAV5 Total Antibody アッセイの市販前承認申請(PMA)も受理している。AAV5 の抗原性が低いことから、BioMarin は、米国の血友病A 患者の約80%は、AAV5 による遺伝子治療が不適となるようなAAV5 に対する既存の抗体を有していないと推定している。このアッセイ法は、Utah 大学の研究所ARUP Laboratories によって創製された。

脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する遺伝子治療薬risidplamの申請用臨床試験

01/23 Roche, Gene therapy, Spinal muscular atrophy

• Roche’s Risdiplam meets primary endpoint in pivotal FIREFISH trial in infants with type 1 spinal muscular atrophy

ロシュが開発中の遺伝子治療薬risdiplamが生後1か月から７か月の1型脊髄性筋萎縮症（SMA）乳児を対象とする臨床試験FIREFISHの申請用第２段階で好成績を収めた。これまでに400例以上に投与され、治験中止にいたるような安全性の問題はなかった。

血友病Aに対する遺伝子治療薬SB-525の44週間成績

12/07 PFE, Gene therapy, Hemophilia A

• Sangamo and Pfizer Announce Updated Phase 1/2 Results Showing Sustained Increased Factor VIII Activity Through 44 Weeks Following SB-525 Gene Therapy Treatment　（血友病Aを対象にファイザーがSangamoと共同開発中の遺伝子治療薬SB-525のフェーズ１/２試験において、ファクターVIII活性の上昇が投与後44週間を通して確認された）

脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する遺伝子治療薬リスジプラム

Nov 25, 2019
Roche, Gene therapy, Spinal muscular atrophy (SMA)

• FDA grants priority review to Roche’s risdiplam for spinal muscular atrophy
• FDAはロシュの脊髄性筋萎縮症治療薬リスジプラムを優先審査に指定

（参考）
ロシュは本年（2018年）11月11日にリスジプラム（risdiplam）が2型または3型の脊髄性筋萎縮症（SMA）患者を対象とした承認申請用のSUNFISH臨床試験において主要評価項目を達成し、米国FDAを含む全世界の審査機関に承認申請を提出する予定と発表していた。

脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する遺伝子治療薬risdiplam

Nov 11, 2019

Roche, risdiplam, Spinal muscular atrophy (SMA)

• Roche’s risdiplam meets primary endpoint in pivotal SUNFISH trial in people with type 2 or 3 spinal muscular atrophy - Data will be shared with health authorities globally, including the U.S. Food and Drug Administration (FDA)

ロシュのリスジプラム（risdiplam）は2型または3型の脊髄性筋萎縮症（SMA）患者を対象とした承認申請用のSUNFISH臨床試験において主要評価項目を達成した。データは米国FDAを含む全世界の審査機関に提出される予定。

（参考）

リスジプラムは経口製剤のSurvival motor neuron（SMN）遺伝子スプライシング修飾薬である。SMNタンパク質の欠乏は多くの組織やその細胞に影響を及ぼす可能性があると考えられている。Risdiplamの経口投与により全身のSMNタンパク質濃度が増加する。FDAが2歳以下の小児を対象に本年（2019年）５月に承認したノバルティスのZOLGENSMAはSMN遺伝子のコピーであり、静脈内に単回投与して治療効果が期待されている。

脊髄性筋萎縮症(spinal muscular atrophy: SMA)について（難病情報センター http://www.nanbyou.or.jp/entry/135）

脊髄の運動神経細胞(脊髄前角細胞)の病変によって起こる神経原性の筋萎縮症で、筋萎縮性側索硬化症(ALS)と同じ運動ニューロン病の範疇に入る病気です。体幹や四肢の筋力低下、筋萎縮を進行性に示します。小児期に発症するI 型：重症型（別名：ウェルドニッヒ・ホフマンWerdnig-Hoffmann病）、II 型：中間型（別名：デュボビッツDubowitz病）、III 型：軽症型（別名：クーゲルベルグ・ウェランダーKugelberg-Welander病）と、成人期に発症するIV型に分類されます（表１）。主に小児期に発症するSMAは第５染色体に病因遺伝子を持つ劣性遺伝性疾患ですが、成人発症のSMA IV型は遺伝子的に複数の成因の混在が考えられます。

bluebird bio とNov Nordisk、血友病を含む重篤な遺伝病ゲノム編集の研究開発研究契約締結

bluebird bio, Inc.(bluebird bio)とNovo Nordisk は、血友病を含む遺伝病の次世代in vivo ゲノム編集治療薬を共同開発するために3 年間の研究契約を締結した。この共同研究では、遺伝子構成成分をサイレンシング、編集、または挿入するための非常に具体的かつ効率的な方法を提供する可能性のあるbluebird bio 独自のmRNA ベースのmegaTAL 技術基盤を利用して進める提携である。Novo Nordisk の血友病ポートフォリオと連携して、研究協力は当初、FVIII 凝固因子欠乏症の修正に焦点を当て、更なる治療標的を探索する可能性を秘めている。
megaTALs は、Homing Endonucleases(HEs)の自然のDNA 切断プロセスと転写活性化因子様(TAL)エフェクターのDNA結合領域を組み合わせる単鎖融合酵素である。TAL は、特定のDNA 配列を簡単に認識できるよう設計されたタンパク質で、このタンパク質の融合構造により、現在のすべてのvirus および非virusベクターによるデリバリー法と互換性の非常に活性で特異的でコンパクトなnucleases を生成することができる。

GSK とLyell Immunopharma, Lyell の技術を用いた次世代癌細胞療法の共同開発契約締結

GlaxoSmithKline plc(GSK)は、San Francisco に拠点を置く2018 年創設のLyell Immunopharma(Lyell)と、固形癌患者のCAR T 細胞療法を改良する新技術開発について、5 年間の提携契約を締結した。複数の癌種に認められるNY-ESO-1 抗原を標的とするGSK3377794を含めGSK のパイプラインの強化である。GSK は総額6 億$を投資すると報道されている。

2014 年4 月、GSKはNovartis とコンシューマーヘルスケア・ワクチン・癌の3 事業における取引を発表し、2015 年3 月に取引は完了した。GSKは、総額160 億$でGSK のオンコロジー事業をNovartis に売却したが、免疫関連の癌領域の事業は保持していて、2018 年4 月に遺伝子治療に関してOrchard Therapeutics と戦略的提携契約を締結、2018 年12 月に免疫系癌領域のPARP 阻害剤などを開発中のTESARO を51 億$で買収し、癌免疫療法の活性化に入力し始めた。

FDA、ノバルティス買収AveXis 申請の脊髄性筋萎縮症(SMA)遺伝子治療ZOLGENSMA を承認（5月24日）

FDAが、ノバルティス が2018 年4 月に買収したAveXis 社のZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec-xioi)を、生存運動neuron1(SMN1)遺伝子に2 対立遺伝子を有する脊髄性筋萎縮症(SMA)の2 歳未満の小児患者の治療薬として承認した。ZOLGENSMA は、診断時に症状発現前の患者を含め、SMA 治療薬としてFDA によって承認された最初で唯一の遺伝子治療法である。FDA のファーストトラック、Breakthrough Therapy、優先審査、希少病薬の各指定を受け、希少小児病優先審査バウチャーも承認取得スポンサーに発行された。
ZOLGENSMA の有効性は、オープンラベルの単一アームの進行中のSTR1VE 試験と、完了したオープンラベル、単一アーム、用量漸増のSTART 試験で評価された。患者は生後6 カ月前にSMA と一致する臨床症状の発症を経験した。全ての患者が遺伝的に2 対立遺伝子SMN1 遺伝子の欠失、2 コピーのSMN2 遺伝子、およびSMN2 遺伝子のexon7 におけるc.859G>C 修飾能を欠失していた。全ての患者は、ELISA で測定して、ベースラインで1：50 以上の抗adeno 随伴viral vector 9(AAV9)抗体力価を有していた。両試験において、ZOLGENSMA は単回の静脈内投与により送達された。
有効性の主な証拠は、進行中の臨床試験においてZOLGENSMA で治療された21 人の患者の結果に基づいている。小児期発症型SMA 患者の自然史と比べて、ZOLGENSMA の治療患者は、発達期の運動の標準機能に達する能力の有意な改善が示された(頭部のコントロール、支持なしで座る能力など)。

武田薬品によるShire plc買収に関して（2）

武田薬品とシャイアーが最終的に合併に合意したことが報じられました。ウェバー会長の談話では希少疾患領域の基盤を評価しています。7兆円の巨額投資の根拠としては非常に危険です。以下、弊社の見解です。弊社が運営するファーマセットLibraryの「血友病」と「希少疾患」のページを公開しました。文中のリンク（➔）をクリックしてご覧ください。

血友病について

Shireは血友病治療薬の市場で最大となる40％前後の市場シェアを持っていますが、競合する有望な新薬が登場してきました。競合新薬の開発状況を展望したうえで、シャイアーの開発パイプラインの評価を考える必要があります（➔ 血友病）。中外製薬（ロシュ）のヘムリブラだけでなく、ファイザーがSpark社と共同開発中の遺伝子治療薬SPK-9001なども注目されています。血友病の主要製品の売上高を見ると合計（市場規模）は2017年85億ドル（9400億円）で伸び率は0.4％、ほぼ横ばいでした。市場シェアはシャイアーが最大でAdvateとFeibaを合わせて45％になります。それだけに発明新薬の登場が与える影響がおおきくなると懸念されます。

希少疾患について

希少病の治療薬として10億㌦（1000億円）以上を売り上げる製品はほとんどなく、マルチビリオン（$B）製品となるブロックバスターは出てこないと考えていましたがアレクシオン社が開発した抗体医薬エクリズマブ（販売名 SOLIRIS）は例外となりました。「発作性夜間ヘモグロビン尿症」に対する治療薬として2017年の売上高は3000億円を超えました。オーファンドラッグの開発に弾みをつける素晴らしい成果だと思います。とは言え、企業の経営戦略として希少病領域でブロックバスターを狙うのは間違っていると思います。これは倫理的な問題だけではなく、これまでの市場の現実を踏まえるべきだと考えるからです。

ポンペ病、ファブリー病、ゴーシェ病といった希少病の治療薬を開発して映画にもなったジェンザイムをサノフィが2011年に買収しました。その事業部（Rare Diseases）の業績はずっと20億ドル（2000億円）台で低迷しています。希少疾患は患者数が極端に少なく、新薬の普及率は発売と同時に100％に達します。価格は非常に高額なので値上げは許されません。希少疾患の新薬開発は行政やアカデミアの支援が手厚いので、競合品が想定以上の速さで出現します。シャイアー自身がファブリー病治療薬Replagalやゴーシェ病治療薬Vprivでジェンザイムのシェアを奪ってきました（➔難病・希少病）。武田薬品が支払う７兆円のうち３兆円がのれん代または無形固定資産となる超過支出です。この投資を希少疾患の領域で回収しようという考えは非現実的です。また倫理的にも問題です。余力をもって社会的な使命を果たせる企業になってもらいたいものです。