CAR T細胞療法による大細胞型B細胞リンパ腫(LBCL)の第一次選択治療

04/01, GILD, CAR-T, LBCL, 1st Line

Yescarta® Receives U.S. FDA Approval as First CAR T-cell Therapy for Initial Treatment of Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma (LBCL)

• ギリアドの子会社となったカイトが開発したイエスカルタ（Yescarta）は再発性または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫(LBCL)の初期治療となる初めてのCAR T細胞療法として米国FDAの承認を取得した。

PD-1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用によるStage IV 非小細胞肺癌の1 次療法

5 月7 日、AstraZeneca は、Stage IV(転移性)非小細胞肺癌(NSCLC)患者の1 次療法としての抗PD-L1 抗体IMFINZI(durvalumab)＋抗CTLA-4 抗体tremelimumab＋標準療法の白金ベース化学療法、またはIMFINZI＋白金ベース化学療法、又は白金ベースの化学療法単独の3 アームからなる第3 相POSEIDON 試験で、IMFINZI＋tremelimumab＋化学療法の3 種併用療法群が化学療法単独群に比べて統計学的、及び臨床上有意な全生存期間(OS)のベネフィットを示したと発表した。tremelimumabは度重なる失敗を乗り越え、初の成功の可能性が高まった。

1. 背景：

この免疫療法の併用療法は、2019 年10 月に報告されたように、化学療法単独と比較して無増悪生存期間(PFS)について、統計的に有意な改善も示した。この3 種併用群の患者は、IMFINZI＋標準化学療法に加えて、16 週にわたる抗CTLA4 抗体tremelimumab の短期コースで治療された。IMFINZI＋化学療法併用療法群は、以前の分析で化学療法と比較してPFSについて統計的に有意な改善を示したが、この解析で観察されたOS は、統計的有意差を示すことに失敗している。

2. tremelimumab の臨床開発：

2021 年5 月7 日現在、tremelimumab を含む主要臨床試験はClinicalTrials.gov.登録試験で11 件がピックアップされる。うち、7 件で失敗しており、今回報告の臨床試験POSEIDON でようやく成功の可能性が高まった。

3. POSEIDON 試験：

転移性NSCLC 患者1,013 人を対象にした1 次療法におけるIMFINZIと白金製剤ベースの化学療法、またはIMFINZI、tremelimumab と化学療法、および化学療法単独を比較する無作為化、非盲検、多施設、共同第3 相試験である。試験対象集団には、非扁平上皮または扁平上皮癌患者が含まれていた。 POSEIDON は、特定のEGFR 変異、またはALK 遺伝子融合陽性の患者を除外した。この試験は、米国、EU、南米、アジア、南アを含む18 カ国150 を超える施設で実施された。被験薬群の患者は、3 週間に1 回、最大4 サイクルの化学療法を伴う1,500 mg のIMFINZI の均一用量、または化学療法を伴う75 mg のtremelimumab で治療され、その後、4 週に1 回のtremelimumab＋IMFINZI またはIMFINZI と1 回の用量による維持療法が行われた。(完)

(主な出典：https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/imfinzi-and-tremelimumab-showed-survival-in-poseidon.html 他)

FDA、KEYTRUDA の進行/転移性食道癌･食道胃接合部癌の白金製剤との併用 1 次療法承認

 3 月 23 日、Merck & Co., Inc.(Merck)は、抗 PD-1 抗体 KEYTRUDA(pembrolizumab)が、外 科的切除や根治的化学放射線療法の不適な局所進行または転移性食道癌および食道胃接合部 (GEJ)癌(腫瘍の中心が食道胃接合部の上 1〜5cm にあるもの)患者 749 人に対する白金製剤お よび fluoropyrimidine 系製剤との併用療法の sBLA が FDA の承認を取得したと発表した。 1. 承認審査：本承認は、Real-Time Oncology Review(RTOR)と、国際提携によるがん治療薬 の同時審査の枠組みの Project Orbis に基づいて審査され、FDA、Australia TGA 、Health Canada、 Swissmedic が共同で KEYNOTE-590 試験に基づく申請の審査を行い、Australia、Canada、 Switzerland では現在も審査が進行中である。

承認の根拠：今回の承認は、第 3 相 KEYNOTE-590 試験で、組織型や PD-L1 発現の有無 にかかわらず、KEYTRUDA と fluorouracil(FU)/cisplatin 併用療法により、FU/cisplatin のみの 場合と比較して全生存 期間(OS)、無増悪生存期 間(PFS)、奏効率(ORR)が 有意に改善された。 1)有効性；KEYTRUDA ＋FU／cisplatin 群では FU／cisplatinのみの群と 比較して、OS について は死亡のリスクが 27% 低下し、PFS については 病勢進行又は死亡のリ スクが 35%低下した。副次評価項目の ORR は、KEYTRUDA＋FU／cisplatin 群では 45%(95% CI, 40-50)、FU／cisplatin 群では 29%(95% CI, 25-34)であった(p<0.0001)。

PD-L1 CPS≧10 の患者(383 例)； OS 解析で、中央値は KEYTRUDA 群 13.5 カ月(95% CI, 11.1-15.6)、placebo 群 9.4 カ月(95% CI, 8.0-10.7)で、HR は 0.62(95% CI, 0.49-0.78; p<0.0001)で あった。探索的解析では、PD-L1 CPS<10 の患者(347 例)の OS 中央値は KEYTRUDA 群が 10.5 カ月(95% CI, 9.7-13.5)、placebo 群 10.6 カ月(95% CI, 8.8-12.0)で、HR=0.86(95% CI, 0.68-1.10)。 3) 安全性； KEYTRUDA の完全な中止にいたった有害事象(AE)で最も頻度が高かった(1% 以上)のは、肺臓炎(1.6%)、急性腎不全(1.1%)、肺炎(1.1%)であった。67%の患者が有害事象に より KEYTRUDA による治療を中断した。KEYTRUDA の中断した AE で最も高頻度(2%以 上)で認められたのは、好中球減少症(19%)、疲労・無力症(8%)、白血球数減少(5%)、肺炎(5%)、 食欲減退(4.3%)、貧血(3.2%)、血中 creatinine 値上昇(3.2%)、口内炎(3.2%)、倦怠感(3.0%)、血 小板減少症(3%)、肺臓炎(2.7%)、下痢(2.4%)、嚥下障害(2.2%)、吐気(2.2%)であった。 KEYTRUDA＋化学療法併用群で最も高頻度(全グレード、20%以上)の AE は、悪心(67%)、疲 労(57%)、食欲減退(44%)、便秘(40%)、下痢(36%)、嘔吐(34%)、口内炎(27%)、体重減少(24%) であった。

FDA、ALK 阻害剤 LORBRENA の ALK 陽性転移性非小細胞肺癌の 1 次療法効能追加承認

 3 月 3 日、Pfizer は、FDA が、同社の LORBRENA(lorlatinib)の sNDA について、未分化 リンパ腫 kinase(ALK)-陽性、非小細胞肺癌(NSCLC)患者の 1 次療法に関する効能拡大を承認 したと発表した。 

1. 許認可情報：LORBRENA は現在、FDA 承認の検査法で検出された、腫瘍が ALK 陽性の 転移性 NSCLC の成人患者の治療が適応されている。 FDA のアクションとしてはまた、2018 年の加速承認を完全承認(標準承認)への移行することの承認である。また、この申請は、FDA の希少病薬指定、Real-Time Oncology Review(RTOR)パイロットプログラムの下で承認された。 加速承認の確認試験の最終報告書の提出期限は 2021 年 9 月であったが、6 カ月前倒しで標準 承認に移行することが承認された。

2. Pfizer Oncology グローバルプレジデント Andy Schmeltz 氏のコメント：「Pfizer は 10 年 以上にわたり、バイオマーカーに対する治療法を提供し、非小細胞肺癌患者の多様で進化す るニーズに対応するパイオニア企業である。LORBRENA は、ALK 陽性進行性 NSCLC 患者 にとって変革をもたらす薬であり、この FDA の 1 次療法の承認は、より多くの人々に希望 を広げることができることを意味している。」と述べている。

3. LORBRENA：本品は、現在の薬剤に対する耐性を促進する最も一般的な腫瘍の変異を阻 害し、ALK 陽性 NSCLC の病勢進行の頻繁な部位である脳の転移に対処するために特別に設 計された第 3 世代の ALK 阻害剤である。 ALK 陽性の転移性 NSCLC 患者の最大 40%が、初 期診断時に脳転移を有している。」と述べている。

4. 申請の根拠とした臨床試験データ：LORBRENA の承認の拡大は、未治療の患者集団につ いて、XALKORI(crizotinib)と比較して進行または死亡のリスクを、盲検下独立中央レビュー (BICR)による評価で 72%の低下を示した(HR 0.28：95%CI：0.19〜0.41；p <0.0001)、ピボタル 第 3 相 CROWN 試験結果に基づいている。中枢神経系(CNS)の関与は、全ての患者で評価さ れた。ベースラインの脳画像診断に基づいて測定可能な脳転移を有する患者は、LORBRENA 群 17 人、XALKORI 群 13 人であった。事前に指定された探索的解析では、XALKORI アー ム内の患者の中で、BICR によって評価された頭蓋内奏効率(IC-ORR)は、LORBRENA 群で 82%(95%CI, 57〜96)、23%(95%CI, 5〜54)。12 カ月あるいはそれ以上の頭蓋内奏効期間(ICDOR)は、それぞれ LORBRENA 群で 79%(n = 11), XALKORI 群で 0%であった。

5. 安全性：LORBRENA で治療された人々の 20%以上に発生した全グレードおよびグレード 3〜4 の重度の検査値異常で最も一般的な有害事象(AE)は、浮腫(56%9、体重増加(38%)、末梢 神経障害(35%)、認知効果(21%)、下痢(21%)、呼吸困難(20%）、および高トリグリセリド血症 (22%)であった。重度の AE は、LORBRENA 治療群の 34%に発生した。最も頻繁に報告され た重篤な AE は、肺炎(4.7%)、呼吸困難(2.7%)、呼吸不全(2.7%)、認知効果(2.0%)、および発 熱(2.0%)であった。致命的な AE は、LORBRENA 治療群の 3.4%に発生し、肺炎(0.7%)、呼吸 不全(0.7%)、急性心不全(0.7%)、肺塞栓症(0.7%)、突然死(0.7%)が含まれていた。AE による LORBRENA の完全投与中止は 6.7%に発生した。用量の中断と減量につながる AE は、 LORBRENA 治療群でそれぞれ 49%と 21%発生した。

FDA、PD-L1 発現≥50%の進行非小細胞肺癌に対してLIBTAYO の単剤1 次療法を承認

サノフィとRegeneronのPD-1 阻害剤LIBTAYO(一般名：cemiplimab-rwlc)について、FDA は、FDA 承認の検査法で判定された、高PD-L1発現(腫瘍比率スコア≥50%)で、EGFR、ALK、またはROS1 変異の無い、外科的切除または根治的化学放射線療法が不適な、転移性または局所進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者の1 次療法として単剤療法で承認した。
今回の承認は優先審査で審査されたもので、米国での承認効能としては進行性基底細胞癌(BCC)、進行性皮膚扁平上皮癌(CSCC)に続き3疾患目の承認である。

キイトルーダの1 次療法、高PD-L1 発現の転移性非小細胞肺癌患者で5 年生存率を化学療法より2 倍延長

Merck/MSD が、欧州臨床腫瘍学会(ESMO)バーチャル会議2020において、ピボタル第3 相KEYNOTE-024 試験(NCT02142738)における5 年生存率の結果を発表した(Abstract ＃LBA 51)。本試験は、PD-L1 [腫瘍比率スコア(TPS)≥50%]を高発現し、EGFR 又はALK 融合遺伝子変異陰性の転移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者の1 次療法として、キイトルーダ（一般名：を化学療法と比較し、持続的で長期的な生存率及び奏効性の向上が示された。持続的で長期的な生存率及び奏ペムブロリズマブ）効性の向上が示された。これはNSCLC の1 次療法に関する無作為化第3 相試験における癌免疫療法の最長の追跡調査結果であり、史上初の5 年生存率のデータを示したものである。
治療を受けた全患者中、治療関連のグレード3〜5 の有害事象の発生率は、キイトルーダ群で31.2%、化学療法群で53.3%であった。治療開始5 年後の全生存(OS)率は、キイトルーダ群31.9%(n = 154)、化学療法群16.3%( n = 151)であり、キイトルーダ群で約2 倍の改善効果が示された。OS 中央値は26.3 カ月vs. 13.4 カ月で、キイトルーダ群で2 倍延長し、死亡リスクが38% [HR = 0.62 (95%CI ; 0.48-0.81)]減少した。

CHMP、ALK 陽性非小細胞肺癌の1 次療法としてALUNBRIG(brigatinib)承認勧告を採択

欧州医薬品庁(EMA)のヒト用医薬品委員会(CHMP)が、未分化リンパ腫kinase(ALK 阻害薬)による前治療歴の無い成人の未分化リンパ腫kinase 遺伝子転座陽性(ALK 陽性)進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する1 次療法の単剤療法として武田薬品のALUNBRIG(brigatinib)の承認勧告を採択した。
今回の承認勧告採択は、ALUNBRIG の安全性および有効性をクリゾチニブと比較した臨床第3 相ALTA-1L 試験のデータに基づいている。2 年以上の追跡後、ALUNBRIG は、ベースラインで脳転移を有する患者において、独立審査委員会(BIRC)の評価による頭蓋内病変の病状進行または死亡のリスクが69%低下し[ハザード比(HR)＝0.31、95% CI：0.17-0.56]、試験責任医師の評価では76%低下した（HR＝0.24、95%CI：0.12-0.45）。また、独立審査委員会の評価による無増悪生存期間(PFS)の中央値はクリゾチニブ群11.0 カ月(95%CI：9.2-12.9)に対して24.0 カ月(95%CI：18.5-NE)、試験責任医師の評価ではクリゾチニブ群9.2 カ月(95%CI：7.4-12.9)に対して29.4 カ月(95%CI：21.2-NE)とクリゾチニブ群の2 倍以上であった。

非小細胞肺がんに対する抗PD-1/L1抗体の単独投与による一次療法

02/19 Roche, PD-L1 inhibitor, NSCLC

• FDA grants priority review to Roche’s Tecentriq monotherapy as first-line treatment of certain people with advanced non-small cell lung cancer

ロシュが申請したテセントリク単独療法による進行性非小細胞肺がんに対する一次治療をFDAが優先審査に指定した。申請根拠とした第3相 IMpower110 試験はALKおよびEGFRに変異がなく、PD-L1選別された進行性非小細胞肺がん患者572例を化学療法群（シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビン）とテセントリク単独投与群に1対1で無作為に割り付けた。オープンラベル試験ではあるが、PD-L1高発現（TC3/IC3-WT）グループにおけるテセントリク群の全生存期間（OS）の中央値は20.2か月となり、化学療法群の13.1か月を7.1か月上回った。ハザード比は0.595、95％信頼区間は0.398-0.890、ｐ値は0.0106であった。副作用報告は化学療法群44.1％に対し、テセントリク群では12.9％だった。

（参考）
テセントリクの売上高は発売初年度2016年160億ドル、2017年500億ドル、2018年800億ドル、2019年1900億ドル（2100億円）と順調に拡大している。2016年5月に進行性膀胱がんを適応症として初回承認を取得し、肺がんでは転移性非小細胞肺がん患者を対象に化学療法後の二次療法として2016年10月に承認されていた。その後、2019年3月にトリプルネガティブ乳がんにも承認され、成長が加速された。患者数が多い非小細胞肺がんに対して単独療法の一次治療が承認されれば売上高5000億円を上回る大幅な拡大が見込まれる。PD-1阻害薬として110憶ドル（1兆2000おk）を売り上げるキートルーダは肺がんに対する単独療法としては2019年４月に単独療法の一次治療が承認されている。ブリストルマイヤーズ・スクイブのPD-1阻害薬オプジーボは非小細胞肺がんに対する一次療法として自社の抗CTLA-4抗体ヤーボイとの併用で2018年6月に申請していたが、本年（2020年）1月に再申請している。アストラゼネカの抗PD-L1抗体イムフィンジはステージIII／切除不能の非小細胞肺がん患者を対象に化学療法後の二次療法として2018年2月に承認され、2019年売上高は15億ドルに達している。一次療法は自社の抗CTLA-4抗体トレメリムマブとの併用でステージIVの患者を対象にP3試験段階にある。

肺がん一次治療として化学療法にオプジーボと低用量ヤーボイの併用を上乗せ

Oct 22, BMY, PD-1 inhibitor, Lung cancer

CheckMate -9LA, a Phase 3 Trial Evaluating Opdivo (nivolumab) Plus Low-Dose Yervoy (ipilimumab) Combined with Chemotherapy, Meets Primary Endpoint Demonstrating Superior Overall Survival Compared to Chemotherapy Alone in First-Line Lung Cancer

化学療法による肺がん一次治療にオプジーボと低用量ヤーボイの併用を上乗せしたフェーズ３CheckMate-9LA試験が好成績を収めた。主要評価項目とした全生存期間は化学療法の単独治療を上回った。

（参考）

　PD-1阻害薬による肺がん一次療法はキートルーダが2016年に化学療法剤との併用で「PD-L1発現率が高い患者」を対象に承認された。2017年5月にはPD-L1発現の有無にかかわらず、転移性・非小細胞肺がん（NSCLC）に対する「ペメトレキセド（アリムタ、リリー）と白金製剤併用の化学療法の一次療法への上乗せ治療」が承認されている。

　一方、オプジーボが肺がん適応症を取得したのはキートルーダよりも早く2015年3月だったが、白金製剤が無効となった患者への二次療法としての承認だった。2016年10月には単独投与による一次療法として化学療法と比較したCheckMate-026試験が失敗した。その後、オプジーボと低用量ヤーボイを併用する-227試験に切り替えて2018年6月に申請したものの審査期間が延長され、承認には至っていない。最終的には化学療法への上乗せとした今回の-9LA試験に切り替えての承認をめざすようである。
　オプジーボの2018年売上は前年比36％（18憶㌦）増加して67憶㌦（7200億円）となったが、72憶㌦（7800億円）へと前年比88%（34憶㌦）増加したキートルーダに逆転された。弊社（ファーマセット・リサーチ）ではピーク時売上高を、キートルーダが2兆円に達する一方、オプジーボは1兆円にとどまると予想する。

ロシュのPD-1阻害薬テセントリクが単独投与の一次療法として進行性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の全生存期間を改善

Roche's Tecentriq improves overall survival as a first-line monotherapy in certain people with advanced non-small cell lung cancer

ALK変異またはEGFR変異を示さない非小細胞肺がんを対象に、白金製剤（シスプラチン、カルボプラチン）とペメトレキシドまたはゲムシタビン併用の化学療法と比較したP3臨床試験「IMPower110」を実施した。PD-L1発現が高度の患者群で全生存期間の中央値は化学療法13.1か月に対して20.2か月と7.1か月延長した。

PD-1阻害薬による非小細胞肺がん（NSCLC）の単独療法による一次治療はメルクのキートルーダが初めて本年（2019年）4月にFDA承認を取得している。ロシュは本試験の結果に基づいて米国FDAおよび欧州EMAに適応症拡大の追加申請を提出する予定。

Sep 27, Roche, PD-1 inhibitor, NSCLC, 1st line, monotherapy

テセントリクが化学療法剤との併用によるNSCLC一次治療で好成績

Phase III IMpower131 study showed Roche’s TECENTRIQ (atezolizumab) plus chemotherapy (carboplatin and Abraxane) reduced the risk of disease worsening or death in the initial treatment of people with a type of advanced squamous lung cancer
20 March 2018 » Roche, PD-1 inhibitor, Lung cancer

• 進行転移性扁平上皮非小細胞肺がんに対する一次治療として化学療法（カルボプラチンおよびアブラキサン）に抗PD-L1抗体TECENTRIQを追加投与して病勢進行または死亡のリスクを低減した。ロシュが実施したフェーズ３試験IMPower131の結果。

CDK4/6阻害剤アベマシクリブを進行性乳がんの一次療法としてFDAが追加承認

　リリーのCDK4/6阻害剤アベマシクリブ（販売名：Verzenio、ベルゼニオ） は昨年（2017年）10月に「内分泌療法および化学療法の前治療歴がある進行乳がん患者に対する二次療法」としてFDAの承認を取得している。CDK4/6阻害薬としてはファイザーのパルボシクリブ（販売名：IBRANCE イブランス）、ノバルティスのリボシクリブ（販売名：KISQALI キスクオリ）に次いで３番目の製品である。

今回の一次療法への適応症拡大によってアベマシクリブはイブランス、キスクオリと同じ条件となった。イブランスの適応症は2015年2月の初回承認から、「エストロゲン受容体陽性・HER2受容体陰性の進行性乳がんに対する抗ホルモン薬レトロゾールとの併用による一次治療」となり、発売からわずか３年で31億㌦（3300億円）に達した。ノバルティスのキスクオリは2017年３月に承認され、第4四半期は3500万㌦（40億円）まで成長したが年間1億㌦に達しなかった。

テセンテリクとアバスチンおよび化学療法の併用による非小細胞肺がん一次療法

Phase III IMpower150 study showed Tecentriq (atezolizumab) and Avastin (bevacizumab) plus chemotherapy reduced the risk of disease worsening or death by 38 percent for people with a type of advanced lung cancer
07 December 2017

• PD-L1阻害薬テセンテリク（一般名アテゾリズマブ）がアバスチンおよび化学療法との併用により、前治療歴のない非小細胞肺がん患者の病状悪化または死亡のリスクを38%減少した。一次療法への格上げをめざして実施した第3相IMpower150試験の結果を11月20日に発表したロシュが詳細を追加。

非小細胞肺がん（NSCLC）に対してアバスチンと化学療法を併用する一次療法にPD-L1阻害剤テセンテリクを加えたP3試験

Phase III IMpower150 study showed Roche’s TECENTRIQ (atezolizumab) and Avastin (bevacizumab) plus chemotherapy significantly reduced the risk of disease worsening or death in the initial treatment of people with a type of advanced lung cancer
20 November 2017
Roche, NSCLC, PD-L1 inhibitor, Combination

• 非小細胞肺がん（NSCLC）に対してアバスチンと化学療法を併用する一次療法にPD-L1阻害剤テセンテリクを加えたP3試験でPFS（無増悪生存期間）が統計学的に有意な改善を示した。OS（全生存期間）の改善傾向も確認。効能拡大の申請を予定している。

Gazyvaによるリンパ腫治療を一次療法とする追加申請をFDAが承認

FDA approves Roche’s Gazyva for previously untreated advanced follicular lymphoma
17 November 2017
Roche, CD20, Lymphoma, ADCC (antibody-dependent cell mediated cytotoxicity)

• 抗CD20抗体Gazyvaによるリンパ腫治療を一次療法とする追加申請をFDAが承認。ロシュにとっては特許終了となる抗CD20抗体リツキサンの後継品となる。 

The first treatment option to demonstrate superior progression-free survival over standard-of-care Rituxan-based therapy

Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) announced today that the US Food and Drug Administration (FDA) approved Gazyva® (obinutuzumab) in combination with chemotherapy, followed by Gazyva alone in those who responded, for people with previously untreated advanced follicular lymphoma (stage II bulky, III or IV). The approval is based on results from the phase III GALLIUM study, which showed superior progression-free survival (PFS) for patients who received this Gazyva-based regimen compared with those who received a Rituxan® (rituximab)-based regimen as an initial (first-line) therapy. Follicular lymphoma, the most common slow-growing (indolent) form of non-Hodgkin lymphoma (NHL), is incurable and becomes harder to treat each time it returns.

キートルーダを肺がんの一次療法とする効能追加申請

Merck Provides Update on European Application for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination with Pemetrexed and Carboplatin for First-Line Treatment of Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

October 27, 2017

Merck, Lung cancer, PD-1 inhibitor, Setback

• 欧州においてPD-1阻害剤キートルーダを肺がんの一次療法とする効能追加申請をメルクが取り下げた。