GSK、腎性貧血患者に対するdaprodustat の第3 相試験の良好な有効性・安全性データ発表

11 月5 日、GlaxoSmithKline(GSK)は、米国腎臓学会学術集会・腎臓週間2021 において、臨床試験中の経口低酸素誘導因子proline 水酸化酵素阻害薬(HIF-PHI；hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor)のdaprodustat について、第3 相ASCEND プログラム(慢性腎臓病に伴う貧血患者を対象にした試験：新規proline 水酸化酵素阻害薬であるdaprodustat による赤血球造血試験)から得られた良好な結果を発表した。

1. 背景

有効性および安全性の主要評価項目の結果が良好であったことから、daprodustatが、非透析及び透析期の慢性腎臓病(CKD)に伴う貧血(腎性貧血)患者に対する新たな経口治療薬となる可能性が確認された。daprodustat は、細胞が酸素供給能力を感知して適応する仕組みを示した、Novel 賞受賞の独自の科学的研究に基づいて開発された。

2. daprodustat

本品は、経口低酸素誘導因子proline 水酸化酵素阻害薬(HIF-PH 阻害薬)で、透析の有無に関わらず、成人の腎性貧血を効能・効果とした治療薬である。酸素を検知するproline 水酸化酵素を阻害することで低酸素誘導因子を安定化し、高地で身体に生じる生理学的作用と同様に、貧血の改善に関与するerythropoietin やその他の遺伝子の転写を誘導すると考えられている。daprodustat は、腎性貧血患者に対する利便性の高い経口の治療選択肢として開発された。

3. ASCEND プログラム

腎性貧血患者を対象にCKDの種々の疾病経過におけるdaprodustatの有効性および安全性を評価する、5 本の第3 相試験で構成されている。このプログラムには、最長4.26 年間治療を受けた8,000 例以上の患者が登録された。主要有効性評価解析の評価では、非透析群および透析群の何れにおいても、daprodustat は好ましい忍容性を示した。非透析患者(ASCEND-ND)および透析患者(ASCEND-D)を対象に2 本の第3 相の主要試験結果を含め、daprodustat に関するデータは、米国腎臓学会腎臓週間2021 のLate-breaking として口頭発表された。ASCEND-ND 試験及びASCEND-D 試験結果は、NEJM 誌に同時発表された。

4. ASCEND-ND 試験およびASCEND-D 試験結果

各試験で有効性及び安全性の主要評価項目を達成した。何れの第3 相試験でも、daprodustat の投与によりhemoglobin(Hb)が目標範囲内に改善または維持された。さらに、intention-to-treat(ITT)集団を対象にした主要安全性解析結果では、主要心血管イベント(MACE)(全死因死亡、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中と定義)の発現率は各試験内で同程度であった。

1) ASCEND-ND 試験

MACE の初回発現までの時間を反映したハザード比は.03(95%CI：0.89～1.19)であり、事前に規定したマージンを1.25 として非劣性が達成された。

2) ASCEND-D 試験

MACE の初回発現までの時間を反映したハザード比(HR)は0.93 (95%CI：0.81～1.07)であり、事前に規定したマージンを1.25 として非劣性が達成された。各激因子製剤(ESA)と比較して、daprodustat による心血管リスクの増加はないことが示された。daprodustat 投与患者において最も多い有害事象は、高血圧、下痢、透析低血圧、末梢性浮腫および尿路感染症であった。daprodustat は、非透析・透析患者の何れでも、ESA と比べてMACE の主要解析評価で良好な有効性を示した初のHIF-PHI。(完)

(主な出典：https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-announces-positive-phase-iii-efficacy-and-safety-data-for-daprodustat-in-patients-with-anaemia-due-to-chronic-kidney-disease/他)

GSK、腎性貧血患者に対するダプロデュスタットの第3 相試験の良好な有効性・安全性データ発表

グラクソ・スミスクライン(GSK)は、米国腎臓学会学術集会・腎臓週間2021 において、臨床試験中の経口低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬(HIF-PHI；hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor)のダプロデュスタット について、第3 相ASCEND プログラム(慢性腎臓病に伴う貧血患者を対象にした試験：新規プロリン 水酸化酵素阻害薬であるダプロデュスタット による赤血球造血試験)から得られた良好な結果を発表した。ダプロデュスタットが、非透析及び透析期の慢性腎臓病(CKD)に伴う貧血(腎性貧血)患者に対する新たな経口治療薬となる可能性が確認された。
ダプロデュスタットは、酸素を検知するプロリン水酸化酵素を阻害することで低酸素誘導因子を安定化し、高地で身体に生じる生理学的作用と同様に、貧血の改善に関与するエリスロポエチン やその他の遺伝子の転写を誘導すると考えられている。
ASCEND プログラムは、腎性貧血患者を対象にCKDの種々の疾病経過におけるダプロデュスタットの有効性と安全性を評価する、5 本の第3 相試験で構成されている。このプログラムには、最長4.26 年間治療を受けた8,000 例以上の患者が登録された。

EC、first-in-class EVRENZO(roxadustat)を慢性腎臓病症候性貧血の成人患者の治療用に承認

8 月18 日、アステラス製薬とFibroGen, Inc.(FibroGen)は、本日、EC が、慢性腎臓病(CKD)に関連する症候性貧血の成人患者の治療に、EVRENZO(roxadustat)を承認したと発表した。roxadustat は、EU で慢性腎臓病に関連する貧血の成人患者に利用可能な最初の経口投与による低酸素誘導因子(HIF) prolyl hydroxylase(PH)阻害剤である。

1. roxadustat

EU で利用可能になった最初の経口投与のHIF-PH 阻害剤である。本品は、通常静脈内に鉄分と同時注射可能であり、赤血球生成促進剤(ESA)とは異なる作用機序により、hemoglobin(Hb)レベルを増加させる。roxadustat は、HIF-PH 阻害剤として、血中の酸素レベルの低下に対する身体の自然な反応を活性化する。この反応には、静脈内の鉄の使用を減らして貧血を管理できるようにする、複数の調整されたプロセスの制御が含まれる。

2. 販売承認

20、50、70、100 & 150 mg のフィルムコート錠により、CKD に伴って発現する症候性貧血の成人患者の治療である。1 日間隔を置き、週3 回経口投与する。投与量は、hemoglobin の目標レベルを10〜12 g / dL として、このレベルを達成し、維持するために必要な用量を個別に設定する。

3. 根拠とした臨床試験データの安全性評価

EU の製品特性概要(SmPC)記載の安全性データ(上表)では、上段に示したroxadustat の安全性をESA との比較で評価したと思われるが、下段のplacebo 対照との比較のみでは、EC 承認の安全性の根拠がどこにあるか不明となる。(完)

(主な出典：https://www.astellas.com/jp/ja/news/24231 他)

FDA、FibroGen の慢性腎臓病の貧血治療薬候補roxadustat のNDA に対してCRL を発行

8 月11 日、FibroGen, Inc. (FibroGen)は、本日、FDA が、慢性腎臓病(CKD)患者の貧血の治療薬としてのroxadustat のNDA に対して審査完了通知(CRL)を発行したと発表した。CRL には、FDA としては、現在のデータではroxadustat のNDA を承認することはできない。再提出するには、追加の臨床試験を要求している。この結論は以下に示す7 月15 日開催の心血管系・腎臓病薬諮問委員会(CRDAC)の審議結果を反映しての決定と思われる。

1. 米国外の許認可状況

roxadustat は、中国、日本、チリ、韓国で非透析依存性(NDD)、及び透析依存性(DD)成人患者の双方におけるCKD の貧血の治療薬として承認されており、EUのEMA のCHMP から承認勧告を受け、8 月18 日にEC から承認を取得している。同一申請内容でありながら、欧米での規制当局間で異なる評価による意思決定が行われたことになるが、その例を参考例として下記に示す。

2. CRDACの慢性腎臓病の貧血治療薬候補roxadustat のNDAの審議結果

去る7 月15 日、FibroGen は、本日、FDA の心血管系・腎臓病薬諮問委員会(CRDAC)が、同社が申請した、経口低酸素誘導因子prolyl hydroxylase(HIF-PH)阻害薬roxadustat の、成人患者の慢性腎臓病(CKD)による貧血の治療を効能とするNDA を審議し、採決の結果、承認却下を勧告したと発表した。

3. CRDAC 審議結果

諮問委員会は、8,000 人以上の患者を対象としたグローバル第3 相試験プログラムのデータに基づいて以下の勧告を行った。諮問委員会では、透析依存患者と非透析依存患者の双方における薬剤の安全性と有効性のプロファイルの評価に加えて、臨床試験プログラムの登録基準、潜在的な市販後調査プログラムなどについても審議した。

1) 非透析依存性患者(NDD)；委員会パネルは 透析を受けていないNDD の慢性腎臓病に伴った貧血の治療薬としての承認に、13 対1 で承認却下を採択した。企業が提出した安全性データの全体について懸念を表明し、薬剤の心臓の安全性プロファイルについてさらに評価を深めるために、パートナー(AstraZeneca)が提案した市販後調査については確信が持てないと判断した(注Adjudicated；裁定された、確定診断の意、OT はOn-Treatment)。

2) 透析依存性患者(DD)；諮問委員会は、透析を受けている患者対する貧血治療薬としての承認に安全性の懸念から、12 対2 で承認却下を採択した。

参考 FDA 承認の遅れ： 上記のように、8 月18 日にアステラス製薬は、FibroGen,と共同で開発中のEVRENZO(roxadustat)に関して、成人のCKD に伴う症候性貧血の治療薬として、EC から販売承認を取得し、FDA の意思決定とは決定的な相違となった。最近のEC 承認から遅れるFDA 承認審査の例を下表に示す。安全性での欧米での視点の相違が見て取れる。

GSK、腎性貧血患者を対象としたdaprodustat の5 本の第3 相試験の良好な結果を発表

7 月16 日、GlaxoSmithKline plc(GSK)は、臨床試験中の経口低酸素誘導因子proline 水酸化酵素阻害薬(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor；HIF-PH 阻害薬) daprodustat について、腎性貧血患者に対する有効性および安全性プロファイルを評価した第3 相ASCENDプログラムの5 本の臨床試験から得られた良好な結果を発表した。詳細な結果は、年内に開催される関連学会で発表を予定している。

1. daprodustat

本品は、経口の低酸素誘導因子proline 水酸化酵素の阻害薬(HIF-PH 阻害薬)で、透析の有無に関わらず、成人の腎性貧血を効能・効果とした治療薬である。酸素を検知するproline 水酸化酵素を阻害することで低酸素誘導因子を安定化し、高地で身体に生じる生理学的作用と同様に、貧血の改善に関与するerythropoietin やその他の遺伝子の転写を誘導すると考えられている。daprodustat は、腎性貧血患者に対する利便性の高い経口の治療選択肢として開発された。

2. ASCEND プログラム

各試験においてdaprodustat が有効性の主要評価項目を達成したことが示された。慢性腎臓病(Chronic Kidney Disease；CKD)に伴う貧血(腎性貧血)患者において、未治療患者ではhemoglobin(Hgb)値の改善が示され、標準治療の選択肢である赤血球造血刺激因子製剤(ESA)による治療を受けている患者ではHgb 値が維持された。さらに、非透析患者(ASCEND-ND)および透析患者(ASCEND-D)を対象とした主要な心血管アウトカム試験では、両試験の共主要評価項目の主要心血管イベント(MACE)のリスクに関して、daprodustat はESAと比較して非劣性であることが示された。

3. GSK 最高科学責任者(CSO)、研究開発部門社長Dr. Hal Barron のコメント

「腎性貧血患者の心血管アウトカムを管理することの重要性、および利便性の高い経口の治療選択肢を提供する必要性という点で、ASCEND-ND 試験およびASCEND-D 試験の結果をとても喜ばしく思っている。 第3 相ASCEND プログラムから得られたデータの解析を継続するとともに、承認申請に向けて規制当局と緊密に連携していく」と述べている。

4. 第3 相ASCEND プログラム

ASCEND-D 試験およびASCEND-ND 試験に加え、本プログラムには、新規に透析を開始した透析導入患者(ASCEND-ID)、生活の質の評価(ASCENDNHQ)および週3 回の投与方法(ASCEND-TD)に焦点を当てた試験も含まれる。プログラムの各試験は、それぞれの主要評価項目又は共主要評価項目を達成した。このプログラムには、最長3.75 年の治療を受けた8,000 人以上の患者が登録された。詳細な試験結果は、年内に開催される学会で発表され、世界中の規制当局に情報共有される予定である。

5. ASCEND プログラム

プログラム全体で、daprodustat は非透析患者および透析患者のいずれにおいてもおおむね良好な忍容性を示した。試験治療下で発現した有害事象の発現率は投与群間で同様であり、報告事象は試験の対象になった患者集団にみられるものと同様であった。ASCEND プログラム全体でdaprodustat 投与を受けた患者において最も多く報告された有害事象は、高血圧、下痢、透析低血圧、末梢性浮腫および尿路感染であった。daprodustatは現在、日本で腎性貧血患者を対象にダーブロック(Duvroq)錠として承認されている。その他の国では未だ承認されていない。(完)

(主な出典：https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-announces-daprodustat-phase-3-headline-results/他)

roxadustat の慢性腎症の貧血治療用NDA、FDA 諮問委員会(CRDAC)が審議し承認勧告却下

 7 月15 日、FibroGen, Inc.(FibroGen)は、本日、FDA の心血管系および腎臓病薬諮問委員会(CRDAC)が、慢性腎臓病(CKD)成人患者による貧血の治療薬として申請した、経口低酸素誘導因子prolyl-hydroxylase(HIF-PH)阻害剤roxadustat のNDA を審議し、採決の結果承認勧告を却下したと発表した。以下、より詳細な発表が開発パートナーのAstraZeneca が公表しているのでCRDAC の審議内容を紹介する。

1. CRDAC の採決結果

CRDAC は、roxadustat のベネフィット-リスクプロファイルは、非透析依存性(NDD)患者における慢性腎臓病(CKD)の貧血治療薬のNDA 承認に対して承認勧告を支持しない見解が圧倒的多数を占め(13：1)、およびroxadustat のベネフィット-リスクプロファイルは、透析依存性(DD)成人患者のCKD における貧血の治療薬としての承認を支持していないとの見解が多数を占めた(12：2)。委員会メンバーは、血栓症のリスクに注目し、placebo および他の赤血球生成刺激剤に対する薬剤の性能と安全性を検証する5 本の臨床試験結果を詳述したFibroGen の発表、および承認支持を表明している患者と腎臓専門医の証言を聴取した。

2. HIF-PH 阻害剤roxadustat の安全性と有効性評価

合計8,000 人以上の患者を含む第3 相臨床試験プログラムで実証され、5 つの査読付きジャーナル誌に掲載済みである。FDA は、NDA の審査に際し、採決結果、独立した見解、専門家からの勧告を考慮するが、諮問委員会の勧告に拘束されない。2021 年初頭、FDA は、roxadustat のNDA を審査するためCRDAC の開催を確認し、評価を支持するために臨床データの分析をさらに明確にするよう要求した。FDA は、roxadustat のNDA の最終決定を行う時期を発表していない。roxadustat は、中国、日本、チリ、韓国を含む国々で、NDD およびDD 成人患者のCKD における貧血の治療薬として承認されている。EU のEMA/CHMP が6 月の定例会議で本品の中央審査方式による販売承認申請に対して承認勧告を採択しており、他の地域でも規制当局の審査を受けている。(完)

(主な出典：https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/status-on-us-fda-advisory-committee-for-roxadustat.html 他)

大塚製薬が Akebiaと共同開発中の腎性貧血治療薬vadadustat

 3 月 30 日、大塚製薬は、Akebia Therapeutics, Inc.(米国 Cambridge, Massachusetts)(Akebia) と共同開発を進めている経口腎性貧血治療薬 vadadustat について、Akebia が、透析期および 保存期における成人の慢性腎臓病(CKD)に伴う貧血治療藥として、FDA に新薬承認申請 (NDA)を提出したと発表した。 1. NDA の根拠とした臨床試験：Wainwright Global Life Sciences Conference 3 月 9 日発表。

2. 大塚製薬専務取締役 医薬品事業担当 Kabir Nath 氏のコメント：「当社はサムスカ/ジン アークを中心に循環器・腎領域を最重点領域の一つとしてグローバルに展開している。Akebia が創製した経口腎性貧血治療薬の本剤が当社のポートフォリオに加わることで、慢性腎臓病 に罹患している患者の標準治療法に利便性の高い新たな選択肢を提供できることを楽しみに している」と述べている。 

3. Akebia CEO John P. Butler,氏のコメント：「透析中の成人患者および透析を受けていない 成人患者の両方の CKD による貧血の治療薬としての vadadustat の NDA の提出は、Akebia と そのパートナーだけでなく、この疾患を患っている患者にとっても重要なマイルストンの達 成を示している。Akebia のチームと我々のコラボレータの大塚製薬は、vadadustat の 36 本に わたる臨床試験で 8,000 人を超える患者からの実質的なデータを含む、この包括的な NDA 提 出の準備に優れた仕事を進めてきた。審査の過程の中で FDA と協力することを楽しみにし ており、規制当局の承認を条件に、患者の利益のために vadadustat を前進させるためにパー トナーとの協力を継続できることを楽しみにしている。」と述べいる。

4. 両社の提携契約： 2016 年に米国における共同開発・共同販売の契約を締結した。2017 年の契約拡大に伴い、欧州では両社が共同開発および大塚製薬が販売、日本と中南米を除く その他の地域＊では、大塚製薬が独占的に開発および販売を実施する権利を有している。 *田辺三菱製薬がライセンスを取得している日本・アジア諸国（台湾、韓国、シンガポール、 マレーシア、インドネシア他）以外の国。 

5. vadadustat：低酸素誘導性因子(Hypoxia Inducible Factor；HIF)の分解酵素である低酸素誘 導性因子 prolyl 水酸化酵素（HIF Prolyl Hydroxylase ; HIF-PH）を阻害することにより、 erythropoietin 転写因子である HIF を安定化・調整する働きをする。HIF は、酸素濃度の変化 に応答し、赤血球の産生に関与する遺伝子発現を制御する。vadadustat は、標高が高くなって 酸素濃度が低下した時に、人体が低酸素状態に自然に適応するメカニズムと同じ作用で作動 する。人体は低酸素状態では、HIF の産生を上昇させる。この HIF は erythropoietin 産生を導 くのみでなく鉄輸送能を改善する働きもあり相互依存的プロセスを調整することで、赤血球 の産生を高め、結果として酸素運搬を改善する。

大塚製薬とAkebia、共同開発中の腎性貧血治療薬のvadadustat のNDA をFDA に提出

大塚製薬がAkebia Therapeutics, Inc.(米国Cambridge, Massachusetts)(Akebia)と共同開発を進めている経口腎性貧血治療薬vadadustat について、透析期および保存期における成人の慢性腎臓病(CKD)に伴う貧血治療藥として、FDA に新薬承認申請(NDA)を提出した。
Vadadustatは、低酸素誘導性因子(HIF)の分解酵素である低酸素誘導性因子prolyl 水酸化酵素（HIF-PH）を阻害することにより、エリスロポエチン転写因子であるHIF を安定化・調整する働きをする。HIF は、酸素濃度の変化に応答し、赤血球の産生に関与する遺伝子発現を制御する。vadadustat は、標高が高くなって酸素濃度が低下した時に、人体が低酸素状態に自然に適応するメカニズムと同じ作用で作動する。人体は低酸素状態では、HIF の産生を上昇させるが、HIF はエリスロポエチン 産生を導くのみでなく鉄輸送能を改善する働きもあり相互依存的プロセスを調整することで、赤血球の産生を高め、結果として酸素運搬を改善する。

腎性貧血に対するHIF阻害薬の承認

06/29 GSK, Renal anemia

• GSK receives first regulatory approval for Duvroq (daprodustat) in Japan for patients with anaemia due to chronic kidney disease

GSKは慢性腎不全による貧血に対する治療薬として「ダーブロック錠」（一般名：ダプロデュスタット）の製造販売承認を、欧米に先駆けて日本において取得した。経口の低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬（hypoxia-inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitor、HIF-PHI）である。日本では先行するエベレンゾ（一般名：ロキサデュスタット、roxadustat）の承認をアステラス製薬が昨年（2019年）10月に取得しているが海外ではアストラゼネカが開発しており、中国で2019年9月に承認取得した。欧米ではアストラゼネカ、グラクソともにフェーズ３段階の開発を進めている。

メルクの新規HIF阻害薬

05/13 MRK, HIF-Inhibitor, Renal cell carcinoma (RCC)

Merck’s Novel HIF-2α Inhibitor Showed an Objective Response Rate of Nearly 30% in Patients with von Hippel-Lindau (VHL) Disease-Associated Clear Cell Renal Cell Carcinoma 

• First-Time Data for MK-6482

メルクの新規HIF-2α阻害剤は、フォン・ヒッペル・リンドウ病に起因する
淡明細胞型腎細胞がん（RCC）に対して30％に近い客観的奏効率（ORR）を示した。MK-6482の初回データである。

（参考）米国FibroGen社が創製した世界初のHIF阻害薬ロキサデュスタットは腎性貧血の治療薬としてアステラス製薬が日本と欧州で臨床開発し、米国ではアストラゼネカがフェーズ３段階で開発中である。グラクソのダプロデュサタット（daprodustat）もフェーズ３試験段階にある。

アストラゼネカがロキサデュスタット（roxadstat）の申請用フェーズ３試験データを発表

Oct 30, 2019  AstraZeneca, Renal anemia

AstraZeneca to present pivotal roxadustat Phase III data at the American Society of Nephrology Kidney Week 2019

アストラゼネカはロキサデュスタット（roxadstat）の申請用フェーズ３試験データを米国腎臓病学会腎臓週間で発表する。抄録の演題数は41にのぼり過去最高となる。

（参考）

ロキサデュスタットは米国バイオベンチャー企業Fibrogenが開発した低酸素誘導因子（HIF）プロリン水酸化酵素（PH）阻害薬である。昨年（２０１８年）12月に中国で世界ではじめて承認された。日本ではアステラス製薬が導入し、本年（２０１９年）９月に承認された。アストラゼネカは2013年にFibrogen社と開発マイルストーン総額900億円と20％を超える販売ロイヤリティ率の提携契約を締結し、臨床開発を開始した。

アストラゼネカ（AZ）による買収の憶測から韓国Celltrionの株価が急上昇、最高値を更新

AZの買収攻勢が話題を呼んでいる。米国ではフィブロジェンが開発中の腎性貧血治療薬FG-4592を、マイルストーンを含む総額8億ドル（800億円）で導入。テリトリーは主として米国と中国。すでに欧州と日本をテリトリーとしているアステラス製薬には朗報。04年に旧山之内製薬が導入したFG-2216は難航しているがグローバル企業が相乗りするFG-4592は期待できそう。 AZによる買収が噂される韓国Celltrionはバイオシミラーに特化するベンチャー企業。株価は前月にレミケード後続品の欧州承認で倍増、M&A観測でさらに20%上昇した。

武田薬品がグローバル販売権を獲得した腎性貧血治療薬OMONTYS (peginesatide) を米国FDAが承認 [3/27]

　腎性貧血治療薬OMONTYS は合成ペプチドながら、バイオ医薬品のエリスロポエチン（EPO）と同様の赤血球造血刺激因子（ESA）として作用する。「透析期患者を対象とした腎性貧血」適応症で申請、FDAの審査期限10カ月で順調に承認された。武田薬品は2006年にマイルストーン総額450億円の契約金と開発費（米国70%、米国外100%）を負担してAffymax社と提携、全世界の独占的開発・販売権を取得した。

透析治療の保険償還は米国でも包括化され、11年からはESAなどの医薬品も対象となった。一方、EPO製剤のバイオシミラー開発は10年メルクが断念するなど難航している。ESA市場を独占しているEpogen（アムジェン社）の米国売上高は包括化にともない20%減少したものの、依然として20億ドル（1600億円）の大型製品である。透析クリニックにとって薬価差益がなくなり、安価な製品が求められる状況はOMONTYSにとって追い風。