BioNTech と OncoC4、固形癌に対する新規チェックポイント抗体の共同開発/商業化戦略的提携

BioNTech SE(BioNTech)とOncoC4, Inc.(OncoC4)は、OncoC4 の次世代抗CTLA-4 モノクローナル抗体(mAb)候補 ONC-392 を、さまざまな癌種の効能における単剤療法または併用療法として開発および商業化への独占的なグローバル ライセンスおよび提携契約を締結したと発表した。本契約は、慣習的な完了条件と規制当局の認可を条件に、2023年前半に完了する予定である。
BioNTech とOncoC4 は、NSCLC を含むさまざまな固形腫瘍の適応症でONC-392 を単剤療法として、また抗 PD-(L)-1 抗体と組み合わせて共同開発し、両社は研究開発費用を均等に分担する。PD-1 阻害以外のすべての組み合わせ、特に BioNTech のパイプラインにある化合物とのすべての組み合わせは、BioNTech によって単独で開発される。BioNTech は、今後交渉される特定の市場でOncoC4 が参加することで、これらの製品のいずれについても世界的な独占的商業化権を保有している。
CTLA-4 は、多様なメカニズムを介して免疫細胞の活動を阻害する分子である。OncoC4 の抗CTLA-4抗体候補ONC-392は、癌の微小環境で免疫抑制性T細胞 [制御性 T 細胞(Treg)]の削除を目的としている。潜在的に差別化された安全性プロファイルにより、ONC-392 は診療の場でより効果的な投薬計画を達成し、より効果的に腫瘍細胞の死滅を達成できる可能性がある。

FDA, IMJUDO(トレメリムマブ)/イミフィンジ(デュルバルマブ)併用, 切除不能肝癌治療法として承認

FDA が、アストラゼネカの新規抗CTLA-4 抗体IMJUDO(トレメリムマブ)と抗PD-L1 抗体イミフィンジ(デュルバルマブ)の併用療法を、切除不能肝細胞癌(HCC)の成人患者の治療法として承認した。
イミフィンジに上乗せ投与されたIMJUDO の単回プライミング用量が、標準療法のソラフェニブと比較して死亡リスクを 22%低減したことを示した 第3相HIMALAYA試験結果に基づいて承認された。承認申請は2022 年2 月23 日に提出された。
IMJUDO はCTLA-4 の活性を阻害し、T 細胞の活性化に寄与し、癌に対する免疫応答を刺激することで癌細胞の死を助長する。HIMALAYA試験以外に、IMJUDO はIMFINZI との併用により、局所 HCC (EMERALD-3 試験)、SCLC(ADRIATIC 試験)、膀胱癌 (VOLGA および NILE 試験) を含む複数の腫瘍のタイプに対して試験されている。

MEDI5752 又はペムブロリズマブ＋カルボプラチン/ペメトレキセド第1b/2 相併用1 次療法

アストラゼネカが開発中の抗PD-1×抗CTLA-4 二重特異性抗体MEDI5752 について、治療歴の無い非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する第1b/2 相試験結果を欧州臨床腫瘍学会(ESMO)で発表した(Abstract #LBA56)。
MEDI5752 は、PD-1+ 活性化 T 細胞 CTLA-4 に優先的に結合するように設計された抗PD-1/CTLA-4 二重特異性抗体である。
R Cohort で、患者はカルボプラチン/ペメトレキセド(CP)×4 を投与され、続いてペメトレキセド維持療法＋1500 mg Q3W MEDI5752 (M1500+C)または ペメトレキセド (P+C)のいずれかが投与された。後のS Cohort で、患者は 750 mg Q3W MEDI5752 + CP (M750+C)を投与された。
追跡期間の中央値約3.9 カ月時点で、ITT 患者集団で 44%、PD-L1<1%患者集団で 48%のORR を達成した。

PD-1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用による限局性腎細胞がんのアジュバント治療

07/29, BMY, CTLA-4, PD-1, RCC, Adjuvant, Setback

Bristol Myers Squibb Provides Update on CheckMate -914 Trial Evaluating Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) as Adjuvant Treatment of Localized Renal Cell Carcinoma

オプジーボ（ニボルマブ）とヤーボイ（イピリムマブ）の併用による限局性腎細胞がんのアジュバント治療を評価するチェックメイト-914試験の最新情報をブリストルマイヤーズスクイブが発表した。

Akeso, cadonilimab (PD-1xCTLA-4 bispecific, AK104)のR/M 子宮頸癌の1 次療法ASCO 発表

癌ならびに免疫領域における革新的な治療用抗体の開発と商品化を目指している香港を拠点とするバイオ製薬企業 Akeso, Inc.(Akeso)が、白金製剤ベースの化学療法+/-ベバシズマブ(bev)と併用したcadonilimab(PD-1 x CTLA-4 二重特異性抗体、AK104)の再発/転移性子宮頸癌(R/MCC)の1 次療法の最新結果を初めて、2022 年米国臨床腫瘍学会(ASCO)年次総会で報告した。主な有害事象は、貧血(55.6%)、白血球数減少(46.7%)、発疹(24.4%)、および感覚鈍麻(24.4%)であった。
標準治療と併用したAK104 の忍容性は高く、R/MCC 患者に対する抗腫瘍活性を促進した。 R/MCCの1次療法におけるAK104 と標準治療の有効性を評価するための第3相試験が進行中であ(NCT04868708)。

転移性腎細胞癌対するニボルマブ/イピリムマブ併用無作為化第1 相試験microbiome 追加作用

City of Hope 総合癌センターの腎細胞癌専門医を中心とする研究グループが、免疫チェックポイント阻害剤の併用療法による腎細胞癌の治療に際して、microbiome(細菌叢)としての生菌製剤CBM588 の影響を検討した試験結果がNature Medicine 誌に掲載された
この非盲検、単一施設試験(NCT03829111)では、前治療歴の無い中リスクまたは高リスクのStage IV または進行性明細胞および/または肉腫様組織型を有する転移性腎細胞癌患者30 人を2：1 に無作為化し、それぞれにニボルマブ＋イピリムマブの併用療法の投与にCBM588 を毎日経口で追加投与するか、あるいはニボルマブ＋イピリムマブ の併用投与のみを投与した。複数の時点で糞便中の微生物菌叢に対するメタゲノムシーケンス解析を実施した。
PFSは、CBM588 を併用した患者では、投与しなかった患者よりも有意な延長が認められた [12.7 カ月vs. 2.5 カ月；ハザード比(HR)=0.15；95%CI0.05-0.47；P = 0.001）。統計的に有意ではなかったが、CBM588 投与患者の奏効率も数字では高率であった(58% vs. 20%；P = 0.06)。

IMFINZI+ tremelimumab、切除不能肝癌1 次療法第3 相HIMALAYA 試験でOS 有意に改善

10月15日、 AstraZenecaは、同社の抗PD-L1抗体IMFINZIと抗CTLA4抗体tremelimumab

との併用療法が、切除不能肝癌の1 次療法を評価する第3 相HIMALAYA 試験で全生存期間

を大幅に改善したと発表した。 HIMALAYA 試験では、標準療法(SOC)のsorafenib と比較し

て、4 週間毎にtremelimumab ＋ IMFINZI の単回のpriming 用量で全生存期間の主要評価項目を達成した。IMFINZI 単剤療法は、全生存期間に関してsorafenib に対し非劣性を達成した。

1. HIMALAYA 試験：

これまでに全身療法で治療されておらず、局所限定療法（肝臓および周辺組織に限局した治療）の対象とならなかった、切除不能進行HCC 患者1,324 人を登録して、無作為化、非盲検、多施設共同、第3 相試験で、IMFINZI 単剤療法とSTRIDE と名付けたtremelimumab 300 mg の単回priming 投与にIMFINZI 1500 mg を追加投与、以後4 週間毎に

Imfinzi を追加し、標準治療であるmulti-kinase 阻害剤sorafenib を投与した。

2. HIMALAYA 試験結果： 

IMFINZI(durvalumab) とtremelimumab との併用療法は、ポジティブな高レベルの結果で、これまで全身療法を受けておらず局所療法の対象にならなかった切除不能肝細胞癌(HCC)患者に対して、sorafenib と比較して統計的に有意で臨床的に意味のある全生存期間(OS)の延長を示した。抗CTLA4 抗体tremelimumab とIMFINZI のこの新しい用法用量は、STRIDE レジメン（単回のtremelimumab と4 週の一定間隔でのdurvalumab 投与）と呼ばれている。この併用療法は良好な安全性プロファイルを示し、tremelimumab をIMFINZI に追加しても重篤な肝毒性が増加しなかった。IMFINZI 単剤は、sorafenib に対して非劣性のOS を示し、数値的にはIMFINZI が優れており、sorafenib と比較して改善された忍容性プロファイルを示した。

3. tremelimumab のこれまでのIMFINZI との併用療法：

2015 年開始試験は全滅だが、用法用量の工夫が状況を改善している。(完)

(主な出典：https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/imfinzi-and-tremelimumab-improved-os-in-liver-cancer.html他)

イミフィンジ＋tremelimumab＋化学療法の進行NSCLC 1 次療法、化学療法よりOS 有意に改善

アストラゼネカは、抗PD-L1 抗体イミフィンジ(一般名：デュルバルマブ)と化学療法の併用療法に抗CTLA4 抗体tremelimumab の短期投与を追加した第3 相POSEIDON 試験において、治療の中止例を増やさず患者の転帰の改善が示されたと発表した。主要なtremelimumab のイミフィンジとの併用試験は11 本検索されたが、7 本が失敗しており、漸くポジティブな結果が得られた。
第3相POSEIDON試験の肯定的な結果は、ステージIV期(転移性)の非小細胞肺癌(NSCLC)患者の1 次療法において、イミフィンジとtremelimumab を白金ベースの化学療法に追加すると、化学療法と比較して全生存期間(OS)と無増悪生存期間(PFS)を統計的かつ臨床的に有意に改善した。
死亡リスクが23%減少し[ハザード比(HR)= 0.77; 95%CI 0.65-0.92; p = 0.00304]、OS 中央値は併用群の4.0カ月に対し化学療法群11.7カ月であった。併用群の患者の推定33%が2年生存したのに対し、化学療法の2 年生存率は22%であった。また、病勢進行または死亡のリスクが28%減少し(HR= 0.72;95%CI; 0.60-0.86; p =0.00031)、PFS 中央値はそれぞれ6.2カ月 vs.4.8カ月であった。

PD-1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用によるStage IV 非小細胞肺癌の1 次療法

5 月7 日、AstraZeneca は、Stage IV(転移性)非小細胞肺癌(NSCLC)患者の1 次療法としての抗PD-L1 抗体IMFINZI(durvalumab)＋抗CTLA-4 抗体tremelimumab＋標準療法の白金ベース化学療法、またはIMFINZI＋白金ベース化学療法、又は白金ベースの化学療法単独の3 アームからなる第3 相POSEIDON 試験で、IMFINZI＋tremelimumab＋化学療法の3 種併用療法群が化学療法単独群に比べて統計学的、及び臨床上有意な全生存期間(OS)のベネフィットを示したと発表した。tremelimumabは度重なる失敗を乗り越え、初の成功の可能性が高まった。

1. 背景：

この免疫療法の併用療法は、2019 年10 月に報告されたように、化学療法単独と比較して無増悪生存期間(PFS)について、統計的に有意な改善も示した。この3 種併用群の患者は、IMFINZI＋標準化学療法に加えて、16 週にわたる抗CTLA4 抗体tremelimumab の短期コースで治療された。IMFINZI＋化学療法併用療法群は、以前の分析で化学療法と比較してPFSについて統計的に有意な改善を示したが、この解析で観察されたOS は、統計的有意差を示すことに失敗している。

2. tremelimumab の臨床開発：

2021 年5 月7 日現在、tremelimumab を含む主要臨床試験はClinicalTrials.gov.登録試験で11 件がピックアップされる。うち、7 件で失敗しており、今回報告の臨床試験POSEIDON でようやく成功の可能性が高まった。

3. POSEIDON 試験：

転移性NSCLC 患者1,013 人を対象にした1 次療法におけるIMFINZIと白金製剤ベースの化学療法、またはIMFINZI、tremelimumab と化学療法、および化学療法単独を比較する無作為化、非盲検、多施設、共同第3 相試験である。試験対象集団には、非扁平上皮または扁平上皮癌患者が含まれていた。 POSEIDON は、特定のEGFR 変異、またはALK 遺伝子融合陽性の患者を除外した。この試験は、米国、EU、南米、アジア、南アを含む18 カ国150 を超える施設で実施された。被験薬群の患者は、3 週間に1 回、最大4 サイクルの化学療法を伴う1,500 mg のIMFINZI の均一用量、または化学療法を伴う75 mg のtremelimumab で治療され、その後、4 週に1 回のtremelimumab＋IMFINZI またはIMFINZI と1 回の用量による維持療法が行われた。(完)

(主な出典：https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/imfinzi-and-tremelimumab-showed-survival-in-poseidon.html 他)

CHMP、切除不能悪性胸膜中皮腫の1 次療法オプジーボ＋ヤーボイ併用療法承認勧告採択

EMA のヒト用医薬品委員会(CHMP)が、切除不能悪性胸膜中皮腫(MPM)の成人患者の1 次療法治療薬として、オプジーボ(一般名：ニボルマブ)＋ヤーボイ(一般名：イピリムマブ)(O＋Y)の併用療法の承認勧告を採択した。CHMP の勧告は、今後、欧州連合(EU)で医薬品の承認権限を有する欧州委員会(EC)によって審査される。
CheckMate -743 試験は、未治療のMPM(605 例)を対象に、O＋Yの併用療法を、化学療法(ペメトレキセド とシスプラチン またはカルボプラチン の併用療法)と比較した、多施設無作為化非盲検第3 相臨床試験である。O＋Y 併用療法が化学療法と比較して、主要評価項目である全生存期間(OS)で良好な延長を達成した。

ファーマセットLIBRARY＞ PD-1, MPM 

悪性胸膜中皮腫（MPM）に対するがん免疫（I-O）治療の承認

 10/02 BMY, PD-1, CTLA-4, Malignant Pleural Mesothelioma

U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) as the First and Only Immunotherapy Treatment for Previously Untreated Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma

FDAはPD-1阻害薬オプジーボ（一般名：ニボルマブ）とXTLA-4阻害薬ヤーボイ（一般名：イピリムマブ）の併用による、前治療歴のない切除不能・悪性胸膜中皮腫（MPM）に対するがん免疫療法（I-O）として承認した。MPM適応症を取得する初めてのI-O治療薬となった。

PD-1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用による非小細胞肺がんの一次療法

05/26 BMY, PD-1+CTLA-4, NSCLC

U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) Combined with Limited Chemotherapy as First-Line Treatment of Metastatic or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer

Opdivo®（ニボルマブ）+Yervoy®（イピリムマブ）を限定的な化学療法との併用により、転移性または再発の非小細胞肺がんに対する第一選択治療としてFDAが承認

PD-1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用による非小細胞肺がんの一次治療

05/15 BMY, CTLA-4, NSCLC

• U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) as First-Line Treatment of Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Whose Tumors Express PD-L1≥1%

FDAはOpdivo®（ニボルマブ）+Yervoy®（イピリムマブ）を、PD-L1≥1％を発現する転移性非小細胞肺がん患者の第一選択治療薬として承認した。

PD-1阻害薬／CTLA-4阻害薬の併用による肺がんの一次療法

04/08 BMY, PD-1, CTLA-4, Lung Cancer

• Bristol Myers Squibb Announces Acceptance of U.S. and EU Regulatory Filings for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) Combined with Limited Chemotherapy in First-Line Lung Cancer

ブリストルマイヤーズ・スクイブは肺がんの化学療法にオプジーボ・ヤーボイ併用を追加する一次療法の申請をFDAおよびEU当局が受理したと発表した。

FDA、ソラフェニブ の治療歴の有る肝細胞癌患者の治療に、オプジーボ＋ヤーボイ 併用療法承認

ブリストル-マイヤーズ スクイブ(BMS)のオプジーボ(一般名：ニボルマブ) 1 mg/kg とヤーボイ(一般名：イピリムマブ) 3 mg/kg(いずれも点滴静注)の併用療法が、ソラフェニブによる治療歴を有する肝細胞癌(HCC)患者の治療薬として、FDA の承認を取得した。本効能は、第1/2 相CheckMate -040 試験のオプジーボ＋ヤーボイ 併用療法コホートで認められた奏効率および奏効期間に基づいて、迅速プログラムの下で加速承認された。本効能の承認の継続条件は、検証的臨床試験において臨床上のベネフィットを証明し示すことである。
CheckMate -040 試験は、ソラフェニブによる治療中に病勢が進行、またはソラフェニブ に不耐のHCC 患者を対象にオプジーボ＋ヤーボイの併用療法を受けたコホートを含む、非盲検、第1/2 相臨床試験である。本試験には PD-L1 発現患者および非発現患者が含まれていた。
最短28 カ月間の追跡調査の後、オプジーボ+ヤーボイの併用療法の奏効率(ORR)は、33%(49 人中16 人；95%CI：20-48)であり、うち8%(49 人中4 人)が完全奏効(CR)、24%(49 人中12 人)が部分奏効(PR)を示した。奏効期間(DOR)は 4.6～30.5 カ月以上にわたり、患者の88%で 6 カ月以上、56%で 12 カ月以上、31%で24 カ月以上継続した。

参考

オプジーボは2017年9月にPD-1阻害薬としては初めてHCC適応症を取得した。ソラフェニブ無効患者に対する二次療法として単独投与での承認だった。その後、一次療法としての追加承認を目指したCheckMate-459試験が2019年6月に失敗している。今回はCTLA-4阻害抗体ヤーボイとの併用による、進行性HCCに対する二次療法が承認された。

抗PD-1抗体オプジーボとCTLA-4抗体ヤーボイの併用による肝細胞がん治療

03/11 BMY, PD-1, CTLA-4, HCC
U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) for Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Previously Treated with Sorafenib

ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）治療歴のある肝細胞がん（HCC）に対して、抗PD-1抗体オプジーボとCTLA-4抗体ヤーボイの併用による治療をFDAが承認した。

肝細胞がんに対するPD-1阻害薬イムフィンジとCTLA-4阻害薬トレメリムマブの併用治療

01/20 AZN, PD-1 inhibitor, CTLA-4 inhibitor, Liver cancer

• Imfinzi and tremelimumab granted Orphan Drug Designation in the US for liver cancer - for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), the most common type of liver cancer.

アストラゼネカのPD-1阻害薬イムフィンジと開発中のCTLA-4阻害薬トレメリムマブが肝細胞がん（HCC）の治療薬として、それぞれFDAのオーファン治療薬指定を受けた。HCCはもっとも多いタイプの肝臓がんである。アストラゼネカは、これまでに全身投与治療薬を使用していない局所領域治療不適応の切除不能・進行性肝細胞がんの患者を対象としてイムフィンジとトレメリムマブの併用を一次治療とするフェーズ３試験HIMARYAを実施している。

非小細胞肺がんに対するオプジーボとヤーボイの併用による一次治療

01/15 BMY, PD-1 inhibitor, CTLA-4 inhibitor, 1L NSCLC

• U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol-Myers Squibb’s Application for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer

　ブリストルマイヤーズが提出した非小細胞肺がんに対するオプジーボとヤーボイの併用による一次治療の承認申請をFDAが受理し、優先審査に指定した。

　

（参考）

　オプジーボとヤーボイの併用は悪性黒色腫を対象として2016年に承認されたのが初めてだった。その後2017年に予後不良の腎細胞がんに対する一次治療、2018年に前治療歴のあるMSI-H/dMMR大腸癌に承認された。

　オプジーボの非小細胞肺がん適応症は2015年に化学療法無効例の二次治療として承認された。一方、競合するキートルーダの肺がん適応症は2015年の初回承認から１年後（2016年）にはPD-L1高発現の患者に対する一次治療、さらに翌年（2017年）にはPD-L1発現にかかわらず全患者を対象とした一次治療がアリムタおよびカルボプラチンとの併用で承認された。キートルーダはその後もさまざまな組み合わせの併用が承認されているが、昨年（2019年）４月には単独投与による一次治療が「手術不能またはX線治療不適合かつPD-L1発現率１％以上」のステージIII患者を対象として承認された。

　ブリストルマイヤーズはヤーボイ併用による「免疫チェックポイント多重阻害」という開発戦略にこだわる余り、スピードを犠牲にしてしまった様に見える。その間には、さらに後発のテセントリク（ロシュ）が2016年の初回承認から、2018年にはアバスチンおよび化学療法との併用による一次治療、2019年には化学療法との併用による一次治療と順調に効能拡大している。

「前治療歴のある進行性」肝細胞がんに対するオプジーボ・のヤーボイ併用治療

Nov 11, 2019

BMS, PD-1 inhibitor, CTLA-4 inhibitor, Hepatocellular carcinoma (HCC)

• U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol-Myers Squibb’s Application for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) Combination for Patients with Previously Treated Advanced Hepatocellular Carcinoma - The FDA also granted Opdivo plus Yervoy Breakthrough Therapy Designation for this potential indication

オプジーボとヤーボイの併用による「前治療歴のある進行性肝細胞がん」追加適応症の承認申請をFDAが受理すると同時にブレークスルー治療に指定した。

（参考）

オプジーボの単独療法は、ネクサバール無効の肝細胞がん患者に対する二次治療として2017年に加速承認されている。

イムフィンジおよびイムフィンジ・トレメリムマブの併用がステージIVの非小細胞肺がんに奏功

Oct 28, 2019   AstraZeneca, PD-1 inhibitor, Lung cancer

Imfinzi and Imfinzi plus tremelimumab delayed disease progression in Phase III POSEIDON trial for 1st-line treatment of Stage IV non-small cell lung cancer

イムフィンジおよびイムフィンジ・トレメリムマブ併用はいずれも、ステージIV非小細胞肺がん一次療法のフェーズ３試験ポセイドンにおいて病勢進行を遅らせることに成功した。

（参考）

　PD-1阻害薬イムフィンジ、CTLA-4阻害薬トレメリムマブはいずれもアストラゼネカ傘下のMedimmuneが開発した。同時に二つの免疫チェックポイント作用薬を併用する腫瘍免疫療法の開発はブリストルマイヤーズ（BMS）がオプジーボとヤーボイの組み合わせで先行しているが、多くの臨床試験が明快とは言い難い成績に終わっている。承認申請は難航しており、昨年（2018年）に入ってMSI-HまたはdMMRの大腸がんと腎細胞がんでFDA承認を取得した。しかし市場規模が大きい肺がん一次療法では失敗が続いている。
　CTLA-4阻害薬の開発ではBMSが先行して承認を取得している。アストラゼネカは未承認のトレメリムマブで最大市場の肺がん治療で逆転することになるか注目される。