PSMAｘCD28二重特異性抗体による前立腺がんの治療

 08/03, Regeneron, PSMA, CD28, PD-1, Prostate cancer

Novel costimulatory bispecific antibody shows encouraging anti-tumor activity when combined with PD-1 inhibitor libtayo® (cemiplimab) in advanced metastatic castration-resistant prostate cancer (MCRPC)  

• 新規の共刺激性二重特異性（PSMAｘCD28）抗体とPD-1 阻害剤 libtayo® (cemiplimab) の併用により、進行性転移性去勢抵抗性前立腺癌 (MCRPC) において 有望な抗腫瘍効果が示された。

ロシュの皮下注抗体カクテル療法が第3 相予防試験で症候性COVID-19 感染リスク81%減少

 4 月12 日、Roche は、SARS-CoV-2 感染者の家庭内接触者のCOVID-19 の感染リスクと疾患の負担を軽減するために、臨床開発中の抗体カクテル療法casirivimab＋imdevimab の治療効果を評価する第3 相REGN-COV2069 試験における肯定的な結果を確認したと発表した。

1. 発表概要：

国立衛生研究所(NIH)傘下の国立アレルギー感染症研究所(NIAID)と共同で実施されたこの臨床試験は、主要評価項目および重要な副次評価項目をそれぞれ達成した。asirivimab＋mdevimab の皮下注投与により、試験への参加時に感染していなかった人の症候性感染のリスクが81%減少したことが示された。さらに、また症候性感染症に罹患し、casirivimab＋imdevimab で治療された個人は、placebo 投与での3 週間に比較して、平均して1 週間以内に症状が解消した。新規、または重大な安全シグナルは観察されなかった。

2. 第3 相臨床試験： 

二重盲検、placebo 対照試験で、SARS-CoV-2 抗体またはCOVID-19症状のない個人で、過去4 日以内にSARS-CoV-2 に陽性と判定された個人と同じ世帯に居住する個人に対するcasirivimab＋imdevimab の効果を評価した臨床試験である。本試験には、ベースラインでSARS-CoV-2 に未感染で、皮下注射によりimdevimab(1,200 mg)を含むcasirivimab、またはplacebo のいずれかを1 回投与された1,505 人が登録された。さらに、マルチパート試験では、casirivimab＋imdevimab の1 回投与(1,200 mg の皮下投与)、またはplacebo のいずれかを投与されるように無作為化された、最近感染した無症候性患者204 人のコホートで抗体カクテル療法を評価した。このコホートでは、casirivimab＋imdevimabにより、治療効果として症候性COVID-19 に進展する総合的なリスクが31%減少した。

3. 有害事象(AE)：

REGEN-COV 群参加者の20%(n = 265 / 1,311)、およびplacebo 参加者の29%(n = 379 / 1,306)に発生し、重篤なAE はREGEN-COV 群参加者の1%(n = 10)、 placebo 群参加者の1%(n = 15)にそれぞれ発現した。29 日間の有効性評価期間中にCOVID-19 により入院または緊急治療室に搬送されたREGEN-COV 群の参加者は0 人、placebo 群参加者で4 人であった。これらは全てグレード1〜2 で、REGEN-COV 群参加者の4%(n = 55)、およびplacebo群参加者の2%(n = 19)に発生した。何れのグループの個人もAE のために試験から離脱せず、試験での死亡（2 例REGEN-COV、2 例 placebo）はCOVID-19 または被験薬に起因するものでは無いと判定された。

FDA、PD-L1 発現≥50%の進行非小細胞肺癌に対してLIBTAYO の単剤1 次療法を承認

サノフィとRegeneronのPD-1 阻害剤LIBTAYO(一般名：cemiplimab-rwlc)について、FDA は、FDA 承認の検査法で判定された、高PD-L1発現(腫瘍比率スコア≥50%)で、EGFR、ALK、またはROS1 変異の無い、外科的切除または根治的化学放射線療法が不適な、転移性または局所進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者の1 次療法として単剤療法で承認した。
今回の承認は優先審査で審査されたもので、米国での承認効能としては進行性基底細胞癌(BCC)、進行性皮膚扁平上皮癌(CSCC)に続き3疾患目の承認である。

サノフィとリジェネロンがアトピー治療薬dupilmabの承認申請を欧州医薬品庁に提出

　サノフィとリジェネロン（Regeneron Pharmaceuticals, Inc.）が抗インターロイキンIL-4/13抗体のアトピー性皮膚炎（AD）治療薬Dupixent（デュピゼント、一般名デュピルマブ dupilumab）の承認申請を欧州医薬品庁（EMA）に提出した。IL-4とIL-13は、アレルギー反応に重要と考えられているTh2反応の開始と維持にキーとなるサイトカインである。米国では2014年に画期的治療指定（BTD）を受け、2016年9月にFDAへの承認申請（BLA）を提出、優先審査の指定を受け、審査終了期日は2017年3月29日に設定されている。成人ADに加えて小児AD、喘息、鼻腔内ポリープ、好酸球性食道炎を対象として臨床試験が進行中。承認されれば、サノフィの子会社Sanofi Genzymeとリジェネロンが販売する。

今回の欧州申請（Marketing Authorisation Application, MAA）は合計2,500人以上の患者を登録した臨床試験プログラム「LIBERTY AD」に含まれる３本の主要試験に基づいている。外用剤でコントロール不十分な中等度から重度の成人AD患者を対象に、２本の試験（SOLO 1、SOLO 2）は単剤投与、もう１本の試験（CHRONOS）は外用ステロイド剤と併用された。
　

Link 企業分析➜サノフィ　新薬開発➜アトピー性皮膚炎

抗IL-6抗体のリウマチ治療薬サリルマブがP3で好成績

サノフィとリジェネロンが共同開発中の抗IL-6受容体抗体サリルマブが関節リウマチ患者を対象とするフェーズ３臨床試験「SARIL-RA-TARGET」において好成績を収めた。

抗TNF-α抗体治療薬の効果が不十分だった患者546例を、１）サリルマブ200mgを2週間に1回皮下注射（200mg SC-Q2W）、２）サリルマブ150mg SC-Q2W、３）プラセボ投与の３群に分けてDMARDとの併用効果を見た。主要評価指標とした「治療開始後24週時点の症状改善（ACR20）」、「治療開始後12週時点の運動機能改善（HAQ-DI）」で統計的有意差が確認された。ACR20達成率はプラセボ群34％に対して、サリルマブ投与患者では200mｇ群で61％、150mｇ群で56％となり、ｐ値は0.001を下回った。

（参考）　サリルマブ（sarilumab）はIL-6受容体（IL-6R）を標的とする完全ヒト型抗体でリジェネロンのVelocimmune技術を用いて開発された。抗IL-6R抗体として世界で初めて開発に成功した中外製薬のアクテムラはサリルマブのRA-TARGET試験と同様に「TNF-α製剤の効果が不十分な症例」を対象としたRADIATE試験において、高用量（8mg/kg）投与群のACR20が50％だった。サリルマブはアクテムラよりも低用量で優れた成績をあげている印象だ。他にも、J&JはIL-6R（受容体）ではなく、リガンドのIL-6そのものを標的とする抗IL-6抗体シルクマブ（sirukumab）を開発中。

　アクテムラの2014年世界売上げは12億スイスフラン（ロシュ連結ベース、前年比18％増、およそ1600億円）だった。抗TNF-α抗体医薬も、最大製品のヒュミラが2014年に18％増加して125億ドル（1兆5000億円）に達するなど成長を持続している。

[リンク]市場動向 ➜抗リウマチ薬　[リンク]新薬開発 ➜関節リウマチ

サノフィ/リジェネロンのコレステロール低下剤alirocumabの第3相試験で結果発表

サノフィとRegenoron Pharmaceuticals, Inc.（リジェネロン）は、共同開発中のコレステロール低下剤alirocumab（アリロクマブ）の高コレステロール血症を対象とした2件の第3相試験（ODYSSEY CHOICE 1試験とODYSSEY CHOICE 2試験）において、主要有効性評価項目を達成したと発表した。アリロクマブは、PCSK9（前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型）を標的とするモノクローナル抗体である。PCSK9は、主に肝臓・腎臓・小腸で発現している分泌タンパク質で、LDL受容体に直接結合してその分解を促進する。

ODYSSEY CHOICE 1試験では、中等度または重度の心血管系リスクを有する高コレステロール血症患者803例を対象とし、有効性と安全性についてアリロクマブ（300mg/4週ごと）とプラセボを比較した。68％の患者ではスタチンにアリロクマブを上乗せしている。

ODYSSEY CHOICE 2試験では、重度の心血管リスクを有する、あるいは2種類以上のスタチンに不耐容の既往がある高コレステロール血症患者233例を対象とし、有効性と安全性についてアリロクマブ（150mg/4週ごと）とプラセボを比較した。

[参考]　

 PCSK9阻害剤の開発で先行するアムジェンはモノクローナル抗体evolocumab（エボロクマブ）を2014年8月28日にLDLコレステロール低下剤としてFDAにBLA申請、また2014年10月17日には、リジェネロンとサノフィを特許侵害を理由に提訴し、2社にアリロクマブの製造・使用・販売の差し止めを求めている。

サノフィ／Regeneron共同開発のデュピルマブがアトピー性皮膚炎治療薬としてFDAのBT指定を取得

サノフィとRegeneron Pharmaceuticals社が開発中のIL-4/IL-13抗体のデュピルマブが、「局所療法ではコントロールできない、あるいは局所投与が適さない」、中等度から重度の成人アトピー性皮膚炎の治療薬としてBT指定を受けた。これは、以前に発表された第1相および2相試験で良好な結果が得られたことに基づいている。
現在は中等度から重度のアトピー性皮膚炎に対する効果的な治療法が少なく、多くの患者が広範囲の皮膚炎、かゆみ、不眠のために長期にわたり苦しんでいる。デュピルマブは、このような患者にとって新しい治療選択肢となる可能性がある。（➔ par library）

参考：
デュピルマブはIL-4受容体のαサブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体で、IL-4とIL-13両方のシグナルをブロックする。IL-4とIL-13は、アレルギー反応に重要と考えられているTh2反応の開始と維持にキーとなるサイトカインである。デュピルマブは、Regeneron Pharmaceuticals社の先駆的なVelocImmune®技術（マウスの遺伝子組み換えを用いる完全ヒト抗体作製技術）によって創出され、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性副鼻腔炎、鼻ポリープを対象疾患としてサノフィと共同開発中である。

Regeneron Pharmaceuticals社（タリータウン、ニューヨーク）は総合バイオ医薬品会社で、ARCALYST®（一般名：rilonacept）はその初の上市製品である。その他、バイエルに導出した眼疾患（滲出型加齢黄斑変性症と網膜中心静脈閉塞症）の治療薬アイリーア（Eylea）、サノフィに導出した結腸直腸癌（CRC）治療薬ザルトラップ（Zaltrap）の開発に成功している。