エンハーツ第2 相試験中間解析, 複数のHER2発現腫瘍に臨床的に有意な永続的反応示す

第一三共とアストラゼネカは、抗HER2 ADC 薬エンハーツ (一般名：トラスツズマブデルクステカン)について、重度の前治療を受けて、複数の HER2 発現進行固形腫瘍患者に対する、進行中の第2 相DESTINY-PanTumor02 試験の中間解析結果から、事前に指定された奏効率(ORR)の目標を達成し、持続的で臨床的に有意な奏効を示すポジティブな高レベルの結果を示したと発表した。第2 相DESTINY-PanTumor02 試験では、胆道癌、膀胱癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、膵臓、卵巣癌および希少癌など、根治治療が適さない、局所進行、切除不能、または転移性で治療歴のある HER2 発現固形腫瘍の患者における エンハーツ の有効性と安全性を評価している。 この試験の主要評価項目は、試験責任医師が評価した確定診断済みのORR であり、治験責任医師が評価した奏効期間 が主要副次評価項目である。このデータは、今後の医学会で発表され、世界の規制当局と共有される予定である。

FDA, BRAF V600E 変異＋切除不能/転移性固形癌のダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法を承認

FDA は、前の治療後に病勢が進行し、満足のいく代替治療の選択肢の無い、進行BRAF V600E 変異陽性の切除不能または転移性固形癌を有する、6 歳以上の小児および成人の患者の癌種横断的治療法(agnostic)として、ノバルティスが申請したトラメチニブ (メキニスト)とタブラフェニブ (タフィンラー)の併用療法のそれぞれのsNDA に対して、加速承認で認可した。トラメチニブ と併用したタブラフェニブは、BRAF 阻害に固有の耐性があることから、結腸直腸癌の患者には適応されない。また、タブラフェニブは、野生型BRAF 固形癌患者には適応されない。
BRF117019 試験とNCI-MATCH 試験では、131 人の成人患者について、合計54 人(41%、95%CI：33, 50)がORR を経験した。この試験では、高悪性度神経膠腫 と低悪性度神経膠腫のさまざまなサブタイプを含む24 の腫瘍タイプの患者が登録された。最も代表的な腫瘍タイプの中で、ORR は、胆管癌で46%(95%CI：31, 61)、高悪性度神経膠腫で33%(95%CI：20, 48)、低悪性度神経膠腫の場合50%(95%CI ：23, 77)であった。

FGFR変異を有する進行固形がん患者に対する臓器横断的な治療

 06/07, JNJ, FGFR, Tumor agnostic

Janssen Presents Initial Results from the Phase 2 RAGNAR Study of BALVERSA® (erdafitinib) in Patients with Advanced Solid Tumors with FGFR Alterations

FGFR変異を有する進行固形がんの患者を対象としたBALVERSA (エルダフィチニブ) の第2相 RAGNAR試験の初期成績をヤンセンが発表

FDA、BRCA 変異陽性HER2 陰性高リスク早期乳癌の術後補助療法としてリムパーザを承認

アストラゼネカとMSDのリムパーザ(一般名：オラパリブ)が、術前または術後に化学療法ですでに治療されている生殖細胞系BRCA 変異陽性(gBRCAm)、HER2 陰性高リスク早期乳癌患者の術後補助療法として米国で承認された。
OlympiA 試験の新しい更新結果では、リムパーザが全生存期間(OS)の主要な副次評価項目において統計的に有意で臨床的に意味のある改善を示し、プラセボと比較して死亡リスクを32%削減したことが示された(HR 0.68；95% CI ；0.50-0.91； p = 0.0091)。
ほとんどの乳癌は初期段階で診断され、多くの初期の患者の治療の転帰は非常に良好であるが、リスクの高い病期の患者にとっては、新たな治療の選択肢が必要とされていた。米国の全乳癌患者のほぼ91%が疾患の初期段階で診断され、BRCA 変異は患者の約5〜10%に認められている。

ファーマセットLibrary ＞ PARP、Adjuvant、Breast cancer、AZN

dMMR固形がん患者を特定するコンパニオン診断薬

 08/18, ROG, PD-1, Biomarker, dMMR solid tumor

Roche receives FDA approval for first companion diagnostic to identify dMMR solid tumour patients eligible for anti-PD-1 immunotherapy

• 前日に承認されたGSKのPD-1阻害薬JEMPERLIの効能追加に関連して、ロシュは抗PD-1腫瘍免疫療法が適合となるdMMR固形がん患者を特定する初めてのコンパニオン診断薬のFDA承認を取得した。

PD-1阻害薬によるDNAミスマッチ修復機能欠損（dMMR）固形がんの治療

 08/17, GSK, PD-1, Organ agnostic

GSK receives FDA accelerated approval for JEMPERLI (dostarlimab-gxly) for adult patients with mismatch repair-deficient (dMMR) recurrent or advanced solid tumours

• GSKはPD-1阻害薬ジェムペルリ（ドスタルリマブ-gxly）によるDNAミスマッチ修復機能欠損の再発・進行性固形がん成人患者に対するFDA加速承認を取得した。4月に承認された子宮内膜がんに続いて二つ目の適応症となる。

FDA、最も多いタイプの非小細胞肺癌に対する初のアジュバント療法にタグリッソ を承認

FDA は、腫瘍に特定の種類の遺伝子変異のある非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する最初のアジュバント療法としてタグリッソ(オシメルチニブ)を承認した。
タグリッソ は、腫瘍にEGFR exon 19 欠失またはexon 21 L858R 変異陽性の転移 を有するNSCLC 患者の1 次療法として2018 年に承認された。計339 人の患者がタグリッソの投与 を受け、343 人が手術および標準的なアジュバント 化学療法を受けた。主な評価項目は、癌の再発まで、又は何らかの原因で死亡迄の時間(無増悪生存期間；PFS)であった。全試験患者集団において、タグリッソ群では、プラセボ群と比較して再発の可能性が80%減少した。
タグリッソ は、EGFR 変異陽性NSCLC の治療薬として希少病薬の指定を受けており、本適応症に対してBreakthrough Therapy の指定も受けている。本効能の審査は、FDAのOncology Center of Excellence のイニシアチブProject Orbis の下で実施された。 Project Orbisは、国際的な規制当局のパートナー間で、腫瘍薬の同時承認申請提出と審査を行うための枠組みを提供している。本審査にFDA は、オーストラリア、ブラジル、カナダ、シンガポール、スイスの規制当局 と協力した。申請の審査は、他の規制当局でも進行中である。

FDA、リキッドバイオプシーと次世代シーケンシングを組み合わせた最初のCDxを認可

FDAは、次世代シーケンシング(NGS)技術を使用して、転移性非小細胞肺癌(NSCLC)のうち、致命的なタイプの転移性上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子の特定の種類の変異を有する患者を特定する最初のリキッドバイオプシーコンパニオン診断法(CDx)を承認した。この新診断検査法は、治療法を決定する際に使用される、NGSとリキッドバイオプシーの2つの技術を組み合わせて1つの診断テストとして最初の承認である。
Guardant 360 CDxは、以下の2つの技術を利用している。
1) リキッドバイオプシー； 血液サンプルを使用して医療従事者に患者の腫瘍に関する遺伝情報を提供する。標準的な組織生検と比較して、侵襲性が低く、再現性が高いことが特徴である。さらに、リキッドバイオプシーは、たとえば腫瘍の存在部位が標準的な組織生検が実施し難い場合などにも有用である。
2) NGS； ハイスループットの腫瘍プロファイリングとして知られている大パネルの遺伝子シーケンシングを使用する。従来の技術と比較して、NGSは、臨床医が腫瘍の組成をよりよく評価できるようにするために1回の検査で、どの変異が問題であるかを評価することが可能になる。Guardant 360 CDxアッセイは、NGS技術を使用して、一度に55の腫瘍遺伝子の変異を同時に検出することが可能である。

キイトルーダ, 癌種横断的バイオマーカーに基づく最初のMSI-High に次ぎTMB-High 承認

FDA が、Merck の抗PD-1 療法キイトルーダ(一般名：ぺムボロリズマブ)について、前治療後に病勢が進行し、満足のいく代替療法の選択肢の無い、FDA 承認済みの検査法で判定された、腫瘍遺伝子の変異量高値(TMB-H) [≥10 変異/メガベース(mut / Mb)]を有する、切除不能または転移性成人および小児の固形癌患者に対する単剤療法として承認した。本効能は、腫瘍の奏効率と奏効期間に基づいて、加速承認制度の下、優先審査の指定を受けて承認された。本効能を継続させるには、確認試験により、臨床上のベネフィットの検証とレベルへの記載が承認条件である。TMB-H の小児の中枢神経系癌患者において、キイトルーダの安全性と有効性は確立されていない。ユーザーフィーの審査のゴールの目標は6月16日に設定されていた。 当該sBLA の申請は、2019 年12月16日、正式な承認日は6月16日であった。
申請の根拠は、KEYNOTE-158 試験(NCT02628067)で、固形癌に対するキイトルーダ[200 mg を3 週間毎(Q3W)]を評価する、多施設共同、マルチコホート、非ランダム化非盲検試験である。組織中のTMB はFoundation Medicine, Inc.FoundationOne® CDx により測定した。主な有効性評価項目は奏効率(ORR) と奏効期間(DOR)であった。

RETキナーゼ阻害薬による非小細胞肺がん、甲状腺がんの治療

01/29 Lilly, RET inhibitor, Lung cancer, Thyroid cancer

• Lilly Receives FDA Priority Review for the Selpercatinib New Drug Application

リリーが提出したセルペルカチニブ（selpercatinib）の承認申請をFDAが優先審査に指定した。

（参考）

　セルペルカチニブ（LOXO-292）はリリーが昨年（2019年）１月に買収統合したLOXO Oncologyが開発したRETキナーゼ阻害薬である。RET融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん、RET変異陽性の甲状腺髄様がん（medullary thyroid cancer, MTC）、RET遺伝子融合陽性の甲状腺がん、を同時に申請した。

RK融合遺伝子陽性がん患者に対してlarotrectinibが３年を超えて高い奏効率を維持

Sep 28, 2019　　Bayer, TRK inhibitor, Multiple organ cancer

Updated analysis for larotrectinib confirms high response rate and durable responses over three years in children and adults with TRK fusion cancer

• larotrectinibはTRK融合遺伝子陽性がん患者で３年を超える高い奏効率と持続効果が最新の解析で確認された。

バイエルのTRK阻害薬ビトラクヴィががん種を問わない幅広い適応症で欧州承認を取得

Vitrakvi® (larotrectinib) receives first tumor-agnostic approval in EU

• バイエルのTRK阻害薬ビトラクヴィが「遺伝子変異（NTRK融合遺伝子）を有する固形がん」という幅広い適応症で欧州承認を取得した。欧州委員会（EC）が発生臓器を問わない幅広い効能で抗がん剤を承認するのは初めて。米国では昨年（2018年）11月に承認されている。売上高1000億円に達すると予想する。

ファーマセットLibrary項目へのリンク　Bayer, TRK inhibitor

オプジーボ・イピリムマブ併用によるMSI-H/dMMR大腸がん治療の効能追加を申請

U.S. Food and Drug Administration (FDA) Accepts Bristol-Myers Squibb’s Application for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) for Previously Treated Patients with MSI-H or dMMR Metastatic Colorectal Cancer for Priority Review

March 27, 2018 » Bristol-Myers Squibb, Colorectal cancer, CTLA-4, MSI-H cancer

• ブリストルマイヤーズがPD-1阻害薬オプジーボとCTLA-4阻害薬イピリムマブの併用による「前治療歴のあるMSI-H（マイクロサテライト不安定性）またはdMMR（ミスマッチ修復不全）の転移性大腸がん」の効能追加をFDAに申請。優先審査となった。

ラロトレクチニブの米国におけるローリング承認申請が完了

Bayer announces completion of rolling submission of New Drug Application in the U.S. for larotrectinib for the treatment of TRK fusion cancer

March 26, 2018 » Bayer, TRK fusion cancer

• バイエルはトロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）融合遺伝子を有するがんに対する治療薬ラロトレクチニブの米国におけるローリング承認申請を完了した。TRKのシグナル伝達が制御できなくなり腫瘍増殖をもたらすTRK 融合遺伝子はさまざまな腫瘍に見られる遺伝子変化である。

オプジーボとヤーボイの併用療法がdMMRまたはMSI-Hの大腸がんに有効

Opdivo (nivolumab) in Combination with Yervoy (ipilimumab) Demonstrates Clinical Activity in Previously Treated Patients with dMMR or MSI-H Metastatic Colorectal Cancer
January 20, 2018

• PD-1阻害薬オプジーボとCTLA4阻害薬ヤーボイの併用療法がミスマッチ修復不全（dMMR）またはマイクロサテライト不安定性（MSI-H）の大腸がん患者に対して臨床効果を示した。両剤ともブリストルマイヤーズの製品。

キートルーダのマイクロサテライト不安定性、ミスマッチ修復欠損腫瘍の効能追加をFDAが承認

　Merck（MSD） の抗PD-1抗体療法のキートルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)に対して、FDAは癌種を問わず共通の遺伝子変異を有する癌を標的とする新効能を承認した。
　新たに承認された効能は、「前治療後に病勢が進行し満足な代替療法の選択肢の無い、切除不能または転移性の、マイクロサテライト不安定性が高頻度(MSI-H)に認められる（またはミスマッチ修復欠損性の）固形癌」、あるいは「ㇷルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカン による治療後に進行した結腸・直腸癌」を有する成人ならびに小児患者の治療である。本効能は、2015年11月にBreakthrough Therapyの指定を受け、加速承認制度の下で奏効率ならびに奏効期間に基づいて承認された。
　MSI 検査は、マイクロサテライトの反復回数を調べて、ミスマッチ修復(MMR)遺伝子が機能しているか否かを予測する検査で、リンチ症候群のスクリーニング検査としても利用されている。平均的な腫瘍にも何十もの変異があるが、DNA MMR欠損腫瘍、特にマイクロサテライトと呼ばれる反復DNA領域には何千もの変異がある。腫瘍にマイクロサテライト不安定性（MSI）と呼ばれる、一部のマイクロサテライト配列に変異がみられる場合、DNA MMR欠損と判定される。このような腫瘍は「MSI-high」と呼ばれる。全体的にはDNA MMR欠損はステージIIの癌の約15～20%、ステージIIIの約10%、ステージIVでは約5%以下に認められる。また、非遺伝性大腸癌の約15～20%に、またリンチ症候群を伴う遺伝性大腸癌の多くにMMR欠損が認められる。

マイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復不全（dMMR）を示す切除不能または転移性の固形がん

FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Adult and Pediatric Patients with Unresectable or Metastatic, Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Solid Tumors

May 25, 2017   Merck (MSD), PD-1 inhibitor, Microsatellite Instability-High, Biomarker

• メルクのキートルーダ（ペンブロリズマブ）に対して、バイオマーカーのマイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復不全（dMMR）を示す切除不能または転移性の固形がんを対象とする効能拡大をFDAが承認した。化学療法などの前治療が無効で悪化した大腸がんが主な対象となる。

腫瘍研究用のctDNA（血中循環腫瘍DNA）分析キット

Roche launches AVENIO ctDNA Analysis Kits for Oncology Research

08 May 2017

• 腫瘍研究用のctDNA（血中循環腫瘍DNA）分析キット製品AVENIOをロシュが発売。