FDA、AKT 阻害剤 TRUQAP(カピバセルチブ)＋フェソロデックス を進行性 HR 陽性乳癌の治療を承認

アストラゼネカのTRUQAP(一般名：カピバセルチブ)が、フェソロデックス(一般名：フルベストラント)との併用で、ホルモン受容体(HR)陽性、HER2 陰性で、1 つ以上の バイオマーカーが変異(PIK3CA, AKT1 または PTEN)している局所進行性又は転移性乳癌の成人患者の治療薬として FDA から優先審査で承認された。
FDA による承認は、今年初めに NEJM 誌に掲載された第 3 相 CAPItello-291 試験結果に基づいている。組み入れ基準適合患者は、転移状態で少なくとも 1 回の内分泌ベースのレジメンで病勢が進行したか、アジュバント療法完了後 12 カ月以内に再発を経験した患者である。
この試験では、TRUQAP と フェソロデックスとの併用により、PI3K/AKT 経路のバイオマーカー の変異を有する癌患者において、フェソロデックス単独と比較して病勢進行または死亡のリスクを 50%減少させた [ハザード比(HR)=0.50；95%CI；0.38～0.65；p=<0.001; 無増悪生存期間(PFS)の中央値 7.3 カ月 vs. 3.1 カ月]。承認は PI3K/AKT 経路の変異に限定された。

Dato-DXd 第 3 相 TROPION-Breast01 試験, HR＋HER2 低値/陰性乳癌患者の PFS 大幅延長

第一三共とアストラゼネカが共同開発中の抗TROP2 ADCダトポタマブ デルクステカン (Dato-DXd)が、試験担当医師が選択した化学療法と比較するPivotal 第3 相TROPION-Breast01試験において、手術不能または転移性 ホルモン受容体(HR)陽性、HER2 低値または陰性で、内分泌ベースの治療と少なくとも 1 レジメンの全身療法の前治療歴の有る乳癌患者に対して、統計的に有意、かつ臨床的に意味のある無増悪生存期間(PFS)の改善を示した。これらのデータは、欧州臨床腫瘍学会(#ESMO23)総会 Presidential Symposium 3 で発表された(LBA11)。臨床開発中の抗 TROP2 ADC である。Dato-DXdは、第一三共独自の DXd ADC 技術を使用してデザインされ、第一三共の オンコロジーパイプラインにある 6 つの ADC 候補のうちの 1 つで、アストラゼネカの ADC 科学基盤でも最も先進的プログラムの 1 つである。Dato-DXd は、札幌医科大と共同開発したヒト化抗 TROP2 IgG1 mAb で構成されており、テトラぺペプチドベースの切断可能なリンカーを介してトポイソメラーゼ I 阻害剤 ペイロード(exatecan 誘導体、DXd)に結合している。
包括的な開発プログラム が世界的に進行中であり、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、HR 陽性、HER2 低値または陰性乳癌を含む複数の腫瘍における Dato-DXd の有効性と安全性を評価する 12 本以上の臨床試験が進行している。また、新規の併用療法でも評価されている。

datopotamab deruxtecan(Dato-DXd/DS-1062)、HR+HER2low/−転移異性乳癌第 3 相試験結果

第一三共とアストラゼネカは、ホルモン 受容体(HR)陽性、かつ HER2 低発現または陰性の手術不能または転移性乳癌患者への 2 次/3 次療法を対象にした、datopotamab deruxtecan [Dato-DXd/DS-1062、抗TROP2 抗体薬物複合体(ADC)]の第3相臨床試験(TROPION-Breast01)結果の概要を発表した。
本試験の複合主要評価項目の 1 つである無増悪生存期間(PFS)において、本剤投与群は、化学療法投与群に対して統計学的に有意に、かつ臨床上意義のある改善を示した。もう1 つの主要評価項目である全生存期間(OS)については、初回中間解析時点では十分な追跡期間に達していなかったため、引き続き評価が継続される。
datopotamab deruxtecanは、癌細胞の細胞膜上に高発現する抗原 TROP2 と特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体(札幌医科大学との共同研究)に、当社独自の リンカーを介して、トポイソメラーゼ I 阻害剤(DXd)を結合させた薬剤で、抗体 1 分子につき約 4 個の DXd が結合している。薬物を癌細胞内に直接届けることで、薬物の全身曝露を抑えるよう設計されている。

エーザイ、抗体薬物複合体BB-1701についてBlissBioと戦略的提携に向け共同開発契約締結

エーザイは、抗体薬物複合体(ADC) BB-1701 について、Bliss Biopharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd.(中国浙江省、BlissBio)と戦略的提携に向けたオプション権を有する共同開発契約を締結したと発表した。
BB-1701は、エーザイ創製の抗癌剤 エリブリンを、リンカーを介して抗 HER2 抗体に化学結合させた ADC で、HER2 を発現している乳癌、肺癌をはじめとした固形癌への直接的な細胞毒性（免疫原性細胞死を含む）、バイスタンダー効果および免疫応答誘導性細胞死などの複合的な作用機序による抗腫瘍効果が期待される。エリブリン を ペイロード としたリンカー-ペイロードは、エーザイの米国研究拠点である Exton Site が開発した独自の技術基盤であり、様々な抗体への結合を検討している。2018 年に締結した両社によるライセンス契約に基づいて、エーザイは、エリブリンをペイロードとした複数の ADC について、BlissBio にグローバルな独占的開発権を付与している。BB-1701 について、現在 BlissBio が実施している第 1/2 相臨床試験の状況を踏まえ、共同開発を行うことになった。

抗Trop-2 ADC TRODELVY のHR 陽性/HER2 陰性転移性乳癌に対する2 次療法をFDAが承認

FDA が、転移状態で内分泌ベースの治療と少なくとも 2 レジメンの追加の全身療法を受けた、切除不能局所進行性または転移性ホルモン受容体 (HR) 陽性で、ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) 陰性 (IHC 0、IHC 1+又はIHC 2+ /ISH–)乳癌の成人患者の治療に、Gilead Sciences, Inc. (ギリアド)の抗Trop-2 ADC TRODELVY® (sacituzumab govitecan-hziy)を承認した。TRODELVY は現在、癌の臨床診療ガイドライン (NCCN Guidelines®)により、転移性 HR+/HER2- 乳癌の優先治療であるカテゴリー 1 で推奨されている。
今回の承認審査は、Project Orbis の下で優先審査により承認された。欧州医薬品庁(EMA)はまた、HR+ / HER2- 転移性乳癌におけるTRODELVY のType II 変更申請を検証し、中央審査方式による審査を開始する。
承認の根拠となったのは、第3 相TROPiCS-02 試験(NCT03901339)の結果である。統計的に有意で臨床的に意味のある無増悪生存期間(PFS)と全生存期間(OS)の延長が認められた。

EC からエンハーツのHER2 低発現乳癌に係る一部変更承認取得

第一三共の抗HER2 抗体薬物複合体(ADC)であるエンハーツ (一般名：トラスツズマブデルクステカン)について、欧州連合(EU)における「転移再発で化学療法を受けた(周術期化学療法による治療期間中または終了後6 カ月以内に再発した場合を含む）HER2 低発現の手術不能または転移性乳癌」を効能として、一部変更承認を取得した。
2022 年6 月開催の米国臨床腫瘍学会(ASCO 2022)で発表され、化学療法による前治療を受けたHER2 低発現の乳癌患者を対象にしたグローバル第3 相DESTINY-Breast04 試験結果に基づいて、欧州委員会(EC)より承認された。本剤は、欧州において、HER2 低発現の乳癌を対象に承認された初めての抗HER2 療法である。 本試験の主要評価項目のホルモン受容体陽性(HR)のHER2 低発現乳癌患者における無増悪生存期間(PFS)は、選択薬群と比較して、病勢進行又は死亡リスクを49%低下させ、中央値は選択薬群(n=163)の5.4 カ月に対し、本剤群(n=331)は10.1 カ月であった。重要副次評価項目のHR 陽性HER2 低発現乳癌患者の全生存期間(OS)は、本剤群が死亡リスクを36%低下させ、中央値は選択薬群の17.5 カ月に対し、本剤群では23.9 カ月であった。奏効率(ORR)は、選択薬群の16.3%に対し、本剤群は52.6%であった

エンハーツ, HER2 低発現転移性乳癌患者に対する初の抗HER2 療法としてFDA から承認

第一三共とアストラゼネカのエンハーツ (一般名：トラスツズマブデルクステカン)が、転移性病状で以前に化学療法の治療を受けたか、アジュバント 療法中または完了後 6 カ月以内に疾患の再発を発症した、切除不能または転移性の HER2 低発現(IHC 1+または IHC 2+/ISH-) 乳癌の治療法として承認された。本承認により、第一三共はアストラゼネカ より開発のマイルストンとして2 億US$を受領する。
承認は、最近のエンハーツ に対して優先審査およびBreakthrough Therapy指定を受け、審査にあたってFDA のReal-Time Oncology Review(RTOR)の下で認可された。承認書によればsBLA 受理が5 月26 日、承認は8 月5 日で、優先審査指定が7 月25 日と思われる。
第3 相DESTINY-Breast 04 試験において、無増悪生存期間(PFS)の中央値は、化学療法群 5.4 カ月(95% CI: 4.4-7.1)、エンハーツ 群10.1 カ月(95% CI:9.5-11.5)であった。

HER2標的ADC抗体薬による転移性乳がんの治療

 08/15, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, HER2, ADC, Breast cancer

Enhertu significantly delayed disease progression in DESTINY-Breast02 Phase III trial vs. physician’s choice of treatment in patients with HER2-positive metastatic breast cancer

• エンハーツはHER2 陽性の転移性乳がん患者を対象とした第 III 相試験 DESTINY-Breast02 において医師選択治療法と比較して疾患の進行を大幅に遅らせた。　

HER2標的治療薬によるHER2低発現の転移性乳がんの治療

 08/06, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, HER2, ADC, Breast cancer

Enhertu approved in the US as the first HER2-directed therapy for patients with HER2-low metastatic breast cancer

• エンハーツはHER2低発現の転移性乳がん患者に対する初めてのHER2標的治療薬として米国で承認された。

HER2標的ADC薬によるHER2低発現の転移性乳がんの治療

07/25, AZN, HER2, Breast cancer

Enhertu granted Priority Review in the US for patients with HER2-low metastatic breast cancer 

• HER2低発現の転移性乳がん患者を新たな治療対象とするエンハーツの適応症拡大申請が米国で優先審査指定を賦与された。

FDA、エンハーツ のHER2 低発現転移性乳癌に対するsBLA 申請を受理、優先審査に指定

第一三共とアストラゼネカのエンハーツ (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) [DS-8201/T-DXd、HER2 に対する抗体薬物複合体(ADC)]について、HER2 低発現の転移再発乳癌に係るsBLA 承認申請がFDA により受理され、優先審査の指定を受けた。FDA による審査終了目標日(PDUFA date)は2022 年(暦年)第3 四半期に設定された。エンハーツの同効能は2022 年4 月にFDA からBreakthrough Therapy の指定を受けている。本申請は、2022 年6 月開催の米国臨床腫瘍学会(ASCO 2022)で発表され、NewEngland Journal of Medicine 誌に掲載された、化学療法による前治療を受けたHER2 低発現(immunohistochemistry (IHC) 1+ 又は IHC 2+/in-situ hybridization (ISH)-negative)の乳癌患者を対象にしたグローバル第3 相DESTINY-Breast04 試験結果に基づくものである。主要評価項目である「hormone 受容体(HR)陽性のHER2低発現乳癌患者における無増悪生存期間(PFS)において、治験医師選択薬投与群と比較して、病勢進行または死亡リスクを49%低下させ、中央値は治験医師選択薬投与群(n=163)の5.4 カ月に対し、本剤投与群(n=331)では10.1 カ月と約2 倍近い改善効果を示した。

HER2陽性の早期乳がん患者の再発リスクに関する 8年間の追跡データ

07/15, Roche, HER2, Breast cancer

Eight-year data from APHINITY study show Roche’s Perjeta-based regimen continues to reduce the risk of disease returning for people with HER2-positive early breast cancer

• APHINIITY試験から得られた 8年間のデータにより、ロシュのパージェタをベースとする抗がん剤レジメンがHER2陽性の早期乳がん患者の再発リスクを引き続き低減していることが示された。

TROP-2標的抗体薬物複合体による転移性トリプルネガティブ乳がんの二次治療

 06/06, GILD, TROP-2, TNBC

Final Data From Phase 3 ASCENT Study Demonstrates Trodelvy Extends Overall Survival Over Chemotherapy in Second-Line Metastatic TNBC

ギリアドのTROP-2標的抗体薬物複合体トロデルヴィ（Trodelvy）は、転移性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する二次治療を対象としたP3試験ASCENTの最終データにおいて化学療法剤を上回る全生存期間の延長を示した。

第一三共の抗HER2抗体薬物複合体エンハーツによる低HER2 転移性乳がんの治療

 06/05, AZN, HER2, Breast cancer

Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 50% vs. chemotherapy in patients with HER2-low metastatic breast cancer with HR-positive and HR-negative disease

ホルモン受容体（HR）陽性および陰性のHER2低発現・転移性乳がん患者において、エンハーツは化学療法と比較して病勢悪化または死亡のリスクを50%低減した。

（参考）第一三共が創製し、アストラゼネカと共同開発・販売している抗HER2抗体薬物複合体（ADC）であるエンハーツは2019年12月にHER2陽性の切除不能または転移性の乳がん患者にたいする三次治療を適応症として初回承認された。その後、2021年１月に胃がんの二次治療、2022年５月に乳がんの二次治療が追加承認された。また、本年（2022年）4月にはHER2変異陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の効能追加を申請し、優先審査となっている。今回の乳がん治療の成績から、HER2変異の程度に関わらず、乳がんの一次治療に広く適応される効能の追加が期待される。

エンハーツ、HER2 低発現転移性乳癌に対し化学療法より/病勢進行/死亡のリスク50%低減

第一三共とアストラゼネカのエンハーツ (一般名：トラスツズマブデルクステカン [DS-8201/T-DXd、HER2 に対する抗体薬物複合体(ADC)]の、HER2 低発現(IHC1+または IHC2 + / ISH-)乳癌患者を対象にした第 3 相臨床試験(DESTINY-Breast04)における有効性と安全性に関する最新データについて、米国臨床腫瘍学会(ASCO2022)において発表した。本試験データは、NEJM 誌にも同時に掲載された。
本試験は、 HR 陽性またはHR 陰性に関わりなく、以前に1 回または2 回の化学療法レジメンの治療を受けた、HER2 低発現、切除不能、および/または転移性乳癌患者における、エンハーツ(5.4 mg / kg)の有効性と安全性を、医師が選択した化学療法((カペシタビン, エリブリン, ゲムシタビン, パクリタキセル又は なｂ-パクリタキセル)と比較して評価する、グローバル、無作為化、オープンラベルのピボタル第3 相試験である。日本を含むアジア、欧州、北米において557 人の対象患者が登録され、エンハーツまたは化学療法のいずれかの投与を受けるために2：1 に無作為に割り付けられた。本試験の主要評価項目である「ホルモン 受容体(HR)陽性のHER2低発現乳癌患者における無増悪生存期間(PFS)において、治験医師選択薬投与群と比較して、病勢進行または死亡リスクを49%低下させ、中央値は治験医師選択薬投与群(163 人)の5.4 カ月に対し、本剤投与群(331 人)では10.1 カ月と約2 倍近い改善効果を示した。

FDA、抗HER2 剤治療歴の有るHER2 陽性転移性乳癌に対するエンハーツの効能追加承認

第一三共とアストラゼネカ が共同開発中のHER2 に対する抗体薬物複合体(ADC)のエンハーツ (一般名：トラスツズマブ デルクステカン)について、転移状態にあるか、あるいはネオアジュバント 療法中か、あるいはアジュバント療法および化学療法中、または治療完了後6 カ月以内に再発したいずれかで、以前に抗HER2 ベースのレジメンを受けた、切除不能または転移性HER2 陽性乳癌の成人患者の治療法としてFDA から承認された。今回の承認で第一三共はアストラゼネカから開発マイルストン支払いの1 億$を受領する。
本申請は、エンハーツが以前にトラスツズマブ とタキサンの治療を受けたHER2 陽性の切除不能および/または転移性乳癌患者に対して、トラスツズマブエムタンシン (T-DM1)と比較して病勢進行または死亡のリスクを72%減少させることを示したピボタル第3 相DESTINY-Breast03 試験のポジティブな結果に基づいている [ ハザード比(HR)=0.28; 95%CI：0.22-0.37; p <0.0001]。盲検下独立中央レビュー（BICR）によって評価された無増悪生存期間(PFS)の中央値は、T-DM1 の6.8 カ月(95％CI：5.6-8.2)に対して、ENHERTU 群は未達であった(95%CI：18.5-NE)。第3 相DESTINY-Breast03 試験の追加解析結果は、確定診断された奏効率(ORR)がT-DM1 群の36.1%( n = 87; 95％CI：30.0-42.5)に対して、ENHERTU 群は82.7% (n = 205; 95%CI：77.4-87.2)と2 倍以上であることを示した。

HER-2標的抗体薬物複合体（ADC）による乳がん治療

 05/05, AZN, HER-2, ADC, Breast cancer

Enhertu approved in the US for patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with a prior anti-HER2-based regimen

抗HER2治療薬をベースとするレジメンで治療されたHER2陽性転移性乳がん患者に対するエンハーツによる二次治療が米国で承認された。2019年の初回承認は2回以上の抗HER2療法を経た転移性乳がん患者に対する三次療法だった。その後、2021年に胃がん効能追加が承認された。本年４月には肺がんの追加申請、さらにHER2低発現の乳がん患者への適応拡大が控えている。

PARP阻害薬によるHER2陰性高リスク早期乳がん患者に対する術前および術後の補助療法

03/11, MRK, AZN, PARP, Breast cancer, Adjuvant

FDA Approves LYNPARZA® (olaparib) as Adjuvant Treatment for Patients With Germline BRCA-Mutated (gBRCAm), HER2-Negative High-Risk Early Breast Cancer Who Have Been Treated With Neoadjuvant or Adjuvant Chemotherapy

• メルクとアストラゼネカが提携して開発・販売するPARP阻害薬リンパルザ®(オラパリブ)を術前補助療法または術後補助療法として化学療法剤を投与されていた生殖細胞系BRCA変異（gBRCAm）陽性および HER2陰性の高リスク早期乳がん患者に対する補助療法としてFDAが承認した。

FDA、BRCA 変異陽性HER2 陰性高リスク早期乳癌の術後補助療法としてリムパーザを承認

アストラゼネカとMSDのリムパーザ(一般名：オラパリブ)が、術前または術後に化学療法ですでに治療されている生殖細胞系BRCA 変異陽性(gBRCAm)、HER2 陰性高リスク早期乳癌患者の術後補助療法として米国で承認された。
OlympiA 試験の新しい更新結果では、リムパーザが全生存期間(OS)の主要な副次評価項目において統計的に有意で臨床的に意味のある改善を示し、プラセボと比較して死亡リスクを32%削減したことが示された(HR 0.68；95% CI ；0.50-0.91； p = 0.0091)。
ほとんどの乳癌は初期段階で診断され、多くの初期の患者の治療の転帰は非常に良好であるが、リスクの高い病期の患者にとっては、新たな治療の選択肢が必要とされていた。米国の全乳癌患者のほぼ91%が疾患の初期段階で診断され、BRCA 変異は患者の約5〜10%に認められている。

ファーマセットLibrary ＞ PARP、Adjuvant、Breast cancer、AZN

HER2低発現の転移性乳がんに対するHER2標的ADC治療薬の有効性

 02/21, AZN, HER2, ADC, Breast cancer, Daiichi-Sankyo

Enhertu significantly improved both progression-free and overall survival in DESTINY-Breast04 trial in patients with HER2-low metastatic breast cancer

• エンハーツはHER2低発現の転移性乳がん患者を対象としたDESTINY-Breast04試験において無増悪期間および全生存期間を有意に改善した。