CureVac、GSK と提携、季節性 インフルエンザに対する有望な mRNA ワクチン を第 2 相に進める

mRNA に基づいた新しいクラスの革新的医薬品を開発するグローバルバイ オ医薬品企業 CureVac N.V. (CureVac)は、GSK と共同で実施された第 1/2 相併用試験の進行 中の第 1 相試験 Part の中間解析データをベースに、臨床開発を継続するための有望なワクチン 候補を選択したと発表した。
第 1 相試験 Partでは、WHO 推奨の 4 種の インフルエンザ株全てに対応するmRNA 季節性インフルエンザワクチン 候補の包括的なシリーズを比較した。選択された ワクチン候補は試験の第 2 相 Part に進められ、2023 年第 4 四半期に最初の参加者に投与される予定で、65～85 歳の高齢者迄対象が拡大される。

BEYFORTUS(ニルセミマブ)、乳幼児の RSウイルスによる下気道疾患予防薬として FDA 承認取得

アストラゼネカと サノフィにて共同で開発・商業化を行う BEYFORTUS(BEYFORTUS(ニルセミマブ)、乳幼児の RSウイルスによる下気道疾患予防薬として FDA 承認取得)(BEY)が、米国において、呼吸器合胞体(RS)ウイルス(RSV)感染流行期に出生した、又は生後初の RSV 感染流行期を迎える新生児と乳児、及び生後 2 回目のRSV 感染流行期を迎える、RSV 感染による重症化リスクの高い 24 カ月齢までの乳幼児を対象にした、RSV による下気道疾患(LRTD)の予防薬としての承認を取得した。BEYは、2023 年～2024 年の RSV 感染流行期前に米国で販売を開始する予定。
BEYは、アストラゼネカ 独自の半減期延長(YTE)技術を利用し、アストラゼネカ とサノフィにて共同で開発・商業化している、単回投与で効果を発揮する長時間作用型抗体である。
第3相MELODY試験では、RSV 感染流行期を初めて迎えた健康な正期産児および後期早産児(在胎 35 週以上) 1,490 例を対象に、投与後 150 日間、プラセボとの比較で受診を要した RSV による LRTI に対する BEY の有効性を評価した。主要評価項目の、細気管支炎や肺炎などで受診を要した RSV によるLRTI の発現率は、プラセボと比較して 74.9%低下した(95%CI：50.6, 87.3；p<0.001)。観察されたイベントは、BEY 投与群で 1.2%、プラセボ群で 5%に発現した。副次評価項目の入院に対する BEY の有効性は、60.2%(95% CI：14.6, 86.2)であった。

EC、アストラゼネカとサノフィのBEYFORTUS(nirsevimab)を乳児RSV 下気道感染症予防承認

アストラゼネカとサノフィが共同開発中の BEYFORTUS (nirsevimab)が、欧州連合 (EU) において、呼吸器合胞体ウイルス (RSV; respiratory syncytial virus) (RSV) による最初のRSV シーズン中の新生児および乳児における下気道感染の予防用に承認された。
RSV は一般的で感染力の強い季節性ウイルスで、2 歳までにほぼすべての子供に感染する。BEYFORTUS (nirsevimab) は、誕生から最初のRSV シーズンまでの単回投与で全ての乳児をRSV 感染症から保護するために設計された長時間作用型抗体で、アストラゼネカ のYTE 技術を使用し、アストラゼネカとサノフィが共同で開発した。推奨用量は、体重が 5 kg 未満の乳児には 50 mg の単回筋肉内注射、体重が5 kg 以上の乳児には 100 mg の単回筋肉内注射で投与する。
BEYFORTUS は、世界中の幾つかの主要規制当局から迅速な開発を促進するための支援を受けている。FDA によるBreakthrough Therapy に、EMA によるPRIME スキームに、AMED からは小児科における「優先的に開発すべき医薬品」に、中国医薬品評価センターによりBreakthrough Therapy に指定された。

EMA/CHMP、デング熱ワクチン(TAK-003)に対しEU/デング熱流行国での承認勧告採択

EMA のヒト用医薬品委員会(CHMP)が、EU 及びEU-M4all 制度参加国のデング熱流行国において、4 種全デングワクチン血清型によって引き起こされるデング熱の予防を目的に、4 歳以上を接種対象として武田薬品のTAK-003 の承認勧告を採択した。また、デング熱流行国のラテンアメリカ やアジア地域においても審査が進行中である。
デング熱の発生率はこの数十年間、世界全体で劇的に増加し、年間3.9 億人が感染し、入院は50 万人と推定されている。症例増加は都市化、グローバル化、気候変動などの要因に起因する可能性がある。重症型デング 熱はデング熱症例の約5%に認められ、ラテンアメリカやアジア諸国における小児および成人の重篤な疾患および死亡の主要因になっている。

従来製品シナジスを大きく上回る安全性を実現した抗RSウイルス抗体薬の承認を欧州CHMPが勧告

2022-09-16 AZN, Sanofi, RSV Beyfortus (nirsevimab) recommended for approval in the EU by CHMP for the prevention of RSV lower respiratory tract disease in infants

乳幼児のRSウイルス感染症予防薬として、アストラゼネカとサノフィが共同開発した抗体医薬ニルセビマブ（販売名：ベイフォルタス、Beyfortus）を欧州医薬品庁（EMA）のCHMP（医薬品委員会）が承認を勧告した。P3試験 MELODYおよびP2/3試験 MEDLEY においてプラセボと同等の安全性と忍容性が確認されている。これまで唯一の治療薬としてハイリスクの乳児に限定して承認されているシナジス(一般名：パリビズマブ)よりも幅広く、早産児のみならず後期早産児、さらに正期産新生児までも含む広範な適応症が期待されている。

呼吸器合胞体ウイルス (RSV) 二価ワクチンの高齢者を対象とした第 3 相試験

 08/25 Pfizer, Vaccine

Pfizer Announces Positive Top-Line Data from Phase 3 Trial of Older Adults for its Bivalent Respiratory Syncytial Virus (RSV) Vaccine Candidate

• 呼吸器合胞体ウイルス (RSV) 二価ワクチン候補の高齢者を対象とした第 3 相試験から得られた肯定的な主要データをファイザーが発表した。

インフルエンザ治療薬の小児への適応症

08/12 Roche, Anti-viral, Influenza

Roche announces U.S. FDA approval of Xofluza to treat influenza in children aged five years and older

• ロシュは５歳以上小児のインフルエンザ治療をFDAが承認したと発表。

呼吸器合胞体ウイルス（RSV）に対するワクチン候補の申請用臨床試験

 06/10, GSK, RSV

GSK announces positive pivotal phase III data for its respiratory syncytial virus (RSV) vaccine candidate for older adults

呼吸器合胞体ウイルス（RSV）に対するワクチン候補の高齢者向け申請用第III相臨床試験における良好なデータをGSKが発表

武田薬品が開発中のデング熱ワクチンによる継続的な予防効果

 06/09, TAK, Dengue

Takeda’s Dengue Vaccine Candidate Provides Continued Protection Against Dengue Fever Through 4.5 Years in Pivotal Clinical Trial

武田薬品のデング熱ワクチン候補は申請用臨床試験において4.5年間にわたる継続的なデング熱予防効果を示した。

タケダ薬品TAK-721（好酸球性食道炎）にFDAがCRLを発行

 以下、会社リリースを転記します。

好酸球性食道炎の治療におけるTAK-721に対するFDAからの審査完了報告通知の受領について

2021年12月22日

当社は、このたび、食道の慢性炎症性疾患である 好酸球性食道炎（EoE）^１の治療におけるTAK-721（一般名：ブデソニド経口懸濁液）の新薬承認申請（NDA）に対し、米国食品医薬品局（FDA）から審査完了報告通知（Complete Response Letter ：CRL）を受領しましたのでお知らせします。

審査完了報告通知によると、FDAはTAK-721 のNDA審査を完了し、現状では承認できないと判断しました。また、FDAは指摘内容を解決するために追加の臨床試験を推奨しています。

当社のU.S. ビジネスユニット プレジデント ＆ グローバル ポートフォリオ コマーシャライゼーション プレジデントのラモナ・セケイラ（Ramona Sequeira）は、「TAK-721に関するFDAの審査結果を遺憾に思います。好酸球性食道炎の患者さんにとってFDAが安全性と有効性を認めた治療の選択肢が無いままとなってしまいます。当社は、審査完了報告通知の内容を精査し、今後の申請対応を検討します」と述べています。

 

＜TAK-721（ブデソニド経口懸濁液）について＞

TAK-721（一般名：ブデソニド経口懸濁液）は、好酸球性食道炎の治療薬として製剤化された、ブデソニドの粘膜付着性の局所経口粘性製剤です。シャイアー社の買収により、当社のパイプラインに加わりました。

（参考）PAR Library

Takeda, Eosinophilic esophagitis (EoE)

新規抗ウイルス薬による移植後サイトメガロウイルス感染症の治療

 11/24, Takeda, CMV, Antiviral

Takeda’s LIVTENCITY (maribavir) Approved by U.S. FDA as the First and Only Treatment for People Ages 12 and Older with Post-Transplant Cytomegalovirus (CMV), Refractory (With or Without Genotypic Resistance) to Conventional Antiviral Therapies

• タケダ薬品が開発した抗ウイルス薬リブテンシティ（LIVTENCITY、一般名：マリバビル）を従来の抗ウイルス薬に抵抗性の移植後サイトメガロウイルス感染症の12歳以上の患者に対する治療薬としてFDAが承認した。

タケダ薬品が開発した抗ウイルス薬リブテンシティFDAが承認

 11/24, Takeda, CMV, Antiviral

Takeda’s LIVTENCITY (maribavir) Approved by U.S. FDA as the First and Only Treatment for People Ages 12 and Older with Post-Transplant Cytomegalovirus (CMV), Refractory (With or Without Genotypic Resistance) to Conventional Antiviral Therapies

• タケダ薬品が開発した抗ウイルス薬リブテンシティ（LIVTENCITY、一般名：マリバビル）を従来の抗ウイルス薬に抵抗性の移植後サイトメガロウイルス感染症の12歳以上の患者に対する治療薬としてFDAが承認した。

Pfizer,新COVID-19 経口抗virus 薬, 第2/3 相試験中間解析、入院又は死亡リスク89%削減

11 月5 日、Pfizer は、臨床開発中の新規COVID-19 経口抗virus 薬候補PAXLOVID™ (PF-07321332 ＋ ritonavir)が、重症化のリスクは高いが、入院していない成人のCOVID-19 患者を対象にした、無作為化、二重盲検の第2/3 相 EPIC-HR 試験(COVID-19 のprotease 阻害を評価)の中間解析において、入院と死亡のリスクを大幅に減少させたと発表した。

1. 第 2/3 相 EPIC-HR 試験中間解析

登録は、南北米国、欧州、アフリカ、およびアジアの臨床試験施設から3,000 人の登録が予定されていたが、患者の登録停止の決定時点で、患者の70%が登録済みであり、患者の45％が米国在住であった。登録された被験者は、軽症から中等症の症状を伴い、5 日以内にSARS-CoV-2 感染が検査室で確定診断され、COVID-19 による重症化に進展するリスクの増加に関連する少なくとも1つの特徴的な病状を有することが組み入れ基準であった。各患者は無作為化(1：1)され、PAXLOVID™またはplacebo を12 時間毎に5 日間経口投与された。

2. PAXLOVID™ (PF-07321332＋ ritonavir) 及びEPIC 開発プログラム

PAXLOVID™は臨床開発中のSARS-CoV-2 protease 阻害剤抗virus 療法であり、感染の最初の兆候または曝露の最初の認識時に処方でき、特に経口投与用にデザインされており、患者が入院と死亡に至る重症化の防止に役立つ可能性がある。低用量のritonavir との同時投与は、PF-07321332 の代謝または分解を遅らせ、高濃度で長期間体内での活性を維持する目的で配合されている。PF-07321332 は、virus RNA 複製の前に発生するタンパク質分解として知られる段階でvirus複製を阻害する。前臨床試験では、PF-07321332 の変異原性は認められていない。第2 / 3 相EPIC-HR 試験は2021 年7 月に登録を開始した。第2 / 3 相EPIC-SR(標準リスク患者におけるCOVID-19 に対するprotease 阻害の評価)、およびEPIC-PEP（COVID に対する曝露後予防とprotease 阻害の評価)は、 2021 年8 月と9 月にそれぞれ開始され、この中間解析には含まれておらず現在進行中である。

3. 予定された中間解析結果

1) 症状発症後3 日以内に治療開始

主要評価項目の症状の発症から3 日以内に治療を受けた患者では、placebo と比較して、COVID-19 関連の入院または何らかの原因による死亡のリスクが89%減少したことが示された。PAXLOVID™投与患者の0.8%が、無作為化後28 日目までに入院(3/389 が死亡なしで入院)したのに対して、placebo投与で入院または死亡した患者は7.0%(27/385 が入院し、その後7 人死亡)であった。これらの結果の統計的有意性は高かった(p <0.0001)。

2) 症状発症後5 日以内に治療開始

PAXLOVID™投与患者の1.0％が、無作為化後28 日目まで入院(6/607 入院、死亡なし)したのに対して、placebo 投与患者の6.7%(41/612 入院、その後10 人死亡)と比較して、高い統計的有意差(p <0.0001)を示し、COVID-19 関連の入院または死亡が3 日目同様に減少した。 28 日目までの全患者集団においてplacebo 投与患者では10人(1.6％)が死亡したのと比較して、PAXLOVID™投与患者の死亡は報告されなかった。

3) 試験の早期中止； 独立データ監視委員会(IDMC)の勧告とFDA との協議により、Pfizerはこれらの結果に示されている極めて高い有効性から、当該臨床試験へのさらなる登録を中止し、緊急使用許可(EUA)申請に向け、進行中のローリング申請の一部としてこれらのデータを可及的早期に提出する計画である。承認または認可された場合、Pfizer 研究所で開発されたPAXLOVID™は、この種の最初の経口抗ウイルス薬になり、特別に設計されたSARS-CoV-2-3 CL Protease 阻害剤になる。

4) 安全性；データの評価には、EPIC-HR 試験の1,881 人の患者のより大きなCohort が含まれ、そのデータは分析時に入手可能であった。治療に起因する有害事象は、AXLOVID™ (19%)とplacebo (21%)の間では同等であり、そのほとんどが軽症であった。治療に起因する有害事象で評価可能な患者の中で、PAXLOVID™投与患者では、placebo 投与患者と比較して、重篤な有害事象の比率は小さく(1.7％ vs. 6.6％)、有害事象による被験薬の中止は2.1％ vs. 4.1％。

5) EPIC 臨床開発プログラムの今後；残りの部分が予定通り完了し、承認または認可されれば、重症化、入院、死亡のリスクを減らし、感染の可能性を減らすために、在宅治療としてより広く処方することが可能になる。暴露後、成人の間で懸念される循環変異株や他の既知のcorona virus に対して、in vitro で強力な抗ウイルス活性を示しており、複数のタイプのcorona virus 感染症治療薬としての可能性を示唆している。

参考. Pfizer 第3 四半期の成績：11 月2 日発表の同社の成績では、売上総額24.1$ billion、

COVID-19 vaccine COMIRNATY の売上は13 $billion に達した。FY2021 には、2.3 billion dosesの出荷予定があり、最終的に36 $ billion の売上を予測している。(完)

(主な出典：https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate 他)

重症化リスクのある軽～中等症COVID-19 の治療に経口抗virus 薬molnupiravir EUA 申請

10 月11 日、Merck & Co., Ltd. /MSD(Merck)とRidgeback Biotherapeutics は、Merck がFDAに、重度のCOVID-19 及び/又は入院治療に進行するリスクのある成人の軽～中等症のCOVID-19 治療法として、経口抗virus 薬molnupiravir の緊急使用許可(EUA)申請を提出したと発表した。両社は各国の規制当局に、今後数カ月以内に緊急使用又は承認申請を提出する。

1. EUA 申請の根拠の第2/3 相MOVe-OUT 試験 (MK-4482-002) (NCT 04575597)：

本試験は、臨床検査で確定された軽症から中等症のCOVID-19 の入院していない成人患者を対象にした、グローバルな第3 相パートの無作為化、placebo 対照、二重盲検、多施設試験である。この試験への患者登録の要件は、SARS-CoV-2 に対する vaccine 接種を受けておらず、疾患の転帰不良に関連する少なくとも1 つの危険因子を有しており、無作為化前の5 日以内に発症が採用された。試験の主要有効性評価は、無作為化の時点から29 日目までに入院および/または死亡した被験者の割合によって、placebo とmolnupiravir の有効性を比較評価する。Clinicaltrials.gov.によれば、2020 年10 月5 日から世界23 カ国173 施設において1,850 人を登録して実施された試験である。

2. 試験結果：

EUA 申請は、重症のCOVID-19 に進行するリスクのある軽症から中等症のCOVID-19 の入院していない成人患者を対象に、でmolnupiravir を評価した第3 相MOVe-OUT臨床試験で計画された、中間解析から得られたポジティブな結果に基づいている。中間解析では、molnupiravir は入院または死亡のリスクを約50%減少させた。無作為化後29 日目まで

入院または死亡した症例は、placebo 投与患者で14.1%(53/377)と比較してmolnupiravir 投与患者では7.3%(28/385) p = 0.0012 であった。placebo 投与患者では29 日目までに8 人の死亡が報告されたが、molnupiravir 投与患者の死亡は報告されなかった。有害事象の発生率は、molnupiravir 投与群とplacebo 投与ボ群で同等であった（それぞれ35%と40%）。薬物関連の有害事象の発生率も同等であり(それぞれ12%と11%)、placebo 群と比較して、molnupiravir 群では有害事象のために治療を中止した被験者は少数であった(それぞれ1.3%と3.4%）。

3. molnupiravir (MK-4482 / EIDD-2801)：

COVID-19 の原因となるSARS-CoV-2 の複製を阻害する強力なribonucleoside analog の開発中の経口投与薬剤で、いくつかの前臨床の動物モデルで、予防、治療、感染予防など、SARS-CoV-2 に有効であることが証明されている。さらに、前臨床および臨床データは、molnupiravir が最も一般的なSARS-CoV-2 変異株に対しても活性であることを示している。molnupiravir は、Emory 大学が完全所有する非営利バイオ企業であるEmory 大学Drug Innovation (DRIVE) LLC で発明された。EMORY DRIVE は、米国国

防総省と国立衛生研究所から資金援助を受けている。

molnupiravir は、Ridgeback Biotherapeutics と共同でMerck によって開発されている。

Ridgeback はMerck から一時金を受理し、特定の開発および規制当局の承認マイルストン達

成に応じて偶発的な支払いを受け取る資格がある。

提携による利益は、パートナー間で均等に分配される。Ridgeback によってライセンスさ

れて以来、molnupiravir の開発に使用される全ての資金は、Merck とRidgeback のWayne & Wendy Holman によって提供されてきた。(完)

(主な出典：https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-announce-submission-of-emergency-use-authorization-application-to-the-u-s-fda-for-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-medicine-for-the-treatment-of-mild-to-moderate-c/他)

FDA 諮問委員会、移植後難治性/抵抗性CMV 感染症治療にmaribavir(TAK-620)の承認勧告

FDA 抗菌薬諮問委員会(AMDAC)は、移植後の成人患者における既存の抗サイトメガロウイルス (CMV)療法であるガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット又はシドフォビルに対して遺伝子型抵抗性を示す難治性CMV感染症治療薬として、武田薬品が開発中のTAK-620（maribavir）の承認勧告を全会一致で採択し、また移植後の成人患者における遺伝子型抵抗性の無い難治性CMV 感染症に対する治療薬としても全会一致で承認勧告を採択した。両勧告は、第2相臨床試験および第3相TAK-620-303(SOLSTICE)試験の結果に基づいている。
maribavir は、UL97 プロテインキナーゼ とその天然基質を標的とする、経口投与可能な抗CMV 化合物である。現在、固形臓器移植(SOT)、または造血幹細胞移植(HCT)の両移植後のCMV 感染成人患者の治療薬として第3相臨床試験が実施されている唯一の抗ウイルス薬である。
EC から細胞性免疫障害を有する患者のCMV 感染症治療薬として、また、FDA から臨床的に重篤なCMV 血症およびCMV 感染症リスクの高い患者の治療薬として、希少病薬に指定されている。FDA は、CMV 感染およびCMV 感染症を有し、既存の治療に抵抗性を有するまたは難治性の成人移植患者の治療薬として、maribavir をBreakthrough Therapy に指定(BTD)している。最近では、FDA が、成人患者における移植後の既存の抗CMV療法に難治性/抵抗性のCMV感染に対する治療薬として、maribavirを優先審査に指定した。

RS ウィルス感染症予防薬nirsevimab、第2/3 相MEDLEY 試験の最新ポジティブ結果発表

6 月28 日、Sanofi は、AstraZeneca と共同開発中のnirsevimab の第2/3 相MEDLEY 試験で得られた肯定的なトップライン結果より、生後初めてRS virus 流行期を迎える早期産児、および慢性肺疾患(CLD)または先天性心疾患(CHD)の乳幼児に投与することにより、palivizumab(SYNAGIS)と同様の安全性と忍容性が示されたと発表した。安全性と忍容性の評価は、臨床試験治療下で発現した有害事象(TEAEs)と、試験治療下で発現した重篤な有害事象(TESAEs)の発現状況に基づいて実施した。

1. RS virus

一般的な伝染性のあるvirus で、気道に感染する。全世界では数百万人の乳児が入院を余儀なくされており、1 歳未満の乳児の細気管支炎と肺炎の最も多い原因になっている。RS virus 感染症による入院率は生後1 年間で最も高く、5 歳未満の小児のRS virus による入院例の75%を1 歳未満の乳児が占めている。RS virus 感染症により入院した乳児の大部分は、RS virus 感染症以外に健康上の問題がなく生まれた乳児である。さらに、医療介入が必要な下気道感染は、医療制度における費用増加の一因となっている。

2. nirsevimab

本品は、RS virus に起因する下気道感染の予防を目的として受動免疫として作用する、開発中の半減期延長型抗RS viral monoclonal antibody で、RS virus 流行シーズンを初めて迎える全ての乳幼児と、初回と2 度目のRS virus 流行シーズンを迎える先天性心疾患や慢性肺疾患等の合併症を有する乳幼児を対象に開発中である。

3. MEDLEY 試験

nirsevimab の肯定的なデータを報告した3 番目のピボタル試験になった。Sanofi は、4 月に第3 相MELODY 試験においてnirsevimab が主要評価項目を達成し、健康な早期産児と正期産児におけるRS virus による下気道感染の発現率が、placebo を投与した対照群より統計学的に有意に減少したことを報告した。今般発表された第2b 相臨床試験結果とともに、MELODY 試験とMEDLEY 試験の結果が、nirsevimab が全ての乳幼児のRS virus症を予防する医薬品となる可能性を示す強固なエビデンスを示している。MELODY 試験とMEDLEY 試験の結果は今後学会で発表され、第2b 相試験結果とともに、2022 年に予定しているグローバルの規制当局への承認申請のベースになることが見込まれている。

4. New York 州立大学(SUNY) Upstate Medical Center 小児科学と微生物学・免疫学教授で、MEDLEY 試験の試験責任医師Dr. Joseph Domachowske のコメント

nirsevimab に関するこれらのデータは、早期産児や健康に問題のある乳児においてRS virus 感染による下気道感染症の予防薬として現時点で唯一の治療薬と、本剤の安全性と忍容性データが同様であることを示しており極めて重要である。典型的なRS virus 流行期が5 カ月間近く続くことを考えると、1 回投与で流行期を通じた予防が全ての乳児に行える選択肢となり得る」と述べている。

5. Sanofi Pasteur グローバル研究開発部門ヘッドJean François Toussain 氏のコメント

「RSvirus 感染症は、すべての乳児に使用可能な予防法がいまだに存在しない感染症のなかでも、特に多い疾患である。我々は、nirsevimab が、早期産児、正期産児、健常児、および健康に問題のある乳児も含めた、すべての乳児に対する定期的な予防接種のスケジュールに、重要な要素として新たに加わる可能性があると信じている」と述べている。(完)

(主な出典：https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-06-28-08-00-00-2253567 他)

COVID-19抗ウイルス薬VEKLURY (remdesivir)が後ろ向き実臨床データ分析により死亡率低下を証明

6 月21 日、Gilead Sciences, Inc.(Gilead)は、VEKLURY(remdesivir)を投与された入院患者の死亡率と退院に関する既存の各種データへの新たな追加となる、COVID-19 入院患者の実臨床に関する 3 本の後ろ向き解析から得られた良好なデータを発表した。今週開催された世界微生物Forum(WMF)で発表された3 本の実臨床試験解析では、全患者集団でVEKLURY を投与された入院患者は対照群と比較して、死亡率が有意に低いことが確認された。この死亡率の低下は、ベースラインで受けていた酸素補給の種類を問わず観察された。本結果はパンデミックのいずれの期間やさまざまな地域で一貫して観察されたものである。また、2 本の試験でVEKLURY投与患者が28 日目までに退院する確率が有意に高まったことも確認された。

WMF 発表の3 本の実臨床データ解析は、98,654 人のCOVID-19 入院患者が対象で、このうち2 本の後ろ向き試験では、Health Verity 社とPremier Healthcare 社のデータベースから米国における治療経過および臨床転帰を観察した。3 本目の解析は、クローバル非盲検SIMPLESevere試験の拡大フェーズで、VEKLURY 10 日間投与患者と、実臨床データを用いた後ろ向きの縦断的コホート試験で標準治療患者の臨床転帰の比較がなされた。

1. Aetion 社と HealthVerity 社による解析

HealthVerity 社が Aetion 社と共同で実施した米国を基準とする実臨床データを用いた後ろ向き比較分析において、2020 年5 月1 日～2021年5 月3 日の間にVEKLURY治療を受けた COVID-19 入院患者(n=24,856)と対象群(n=24,856)の死亡率および退院の確率を評価した。対照群は、入院日、入院からVEKLURY 投与開始までの日数、年齢、性別、ベースライン時点の酸素必要量、corticoids 使用量に関するリスクセットサンプリングを用いて、VEKLURY の治療を受けた患者と1：1 にマッチングさせた。ベースライン時点の臨床的・人口統計学的特性、併存疾患、併用薬に基づいて比較可能なグループを確立するために、1：1 の傾向スコアによるマッチングが適用された。主要評価項目は、死亡までの期間とした。その結果、ベースラインの酸素必要量に関わらず、VEKLURY 群は、対照群に比べて統計的に死亡リスクが有意に23%の低下が認められた(HR＝0.77、95%CI：0.73～0.81)。全般的には、VEKLURY 投与による 5 日間のフルコースを完了した患者群において、28 日目までに退院できる確率が対照群に比べて有意に高い結果となった(HR＝1.19、95%CI：1.14～1.25)。またこの効果は、ベースライン時点で低流量の酸素補給を受けていた患者群において最も顕著であることが判明した。

2. Premier 社による解析：Premier Healthcare Database の実臨床データを用いた後ろ向き比較分析において、2020年8月～11月の間に治療を受けたVEKLURY群(n=28,855)とVEKLURYによる治療を受けなかった対照群(n=16,687)で死亡率を比較した。患者群は、ベースライン時点の酸素必要量、病院、2 カ月以内の入院期間でマッチングさせ、治療開始後 3 日以上入院した患者を対象に、死亡までの期間を主要評価項目とした。

本解析においてVEKLURY 投与患者群では、非投与患者群と比較して、14 日目(HR=0.76、95%CI；0.70～0.83, p<0.0001)および28 日目(HR=0.89, 95%CI；0.82～0.96, p=0.003)の死亡率が有意に低下した。また、ベースライン時点で酸素療法を必要としない(HR=0.69、95%CI；0.57～0.83, p<0.001)か、低流量酸素療法(HR=0.68, 95%CI；0.60～0.77, p<0.0001)、侵襲的人工呼吸器またはECMO(HR=0.70, 95%CI；0.58～0.84, p=0.0001)の処置を受けたVEKLURY 投与群は14 日間の死亡率が有意に低い結果となった。また、28 日目の死亡率についても、酸素療法を必要としない(HR＝0.80, 95%CI；0.68～0.94, p=0.007)か、低流量酸素療法(HR＝0.77, 95% CI；0.68～0.86, p<0.0001)、侵襲的人工呼吸器、またはECMO(HR=0.81, 95%CI；0.69～0.94, p=0.007)による処置を受けたVEKLURY 投与群において、有意な減少が認められた。ベースライン時点で高流量酸素療法を受けていたVEKLURY 投与群では、14 日目の死亡率は有意に低い結果となった(HR＝0.81, 95%CI；0.70～0.93, p=0.0043)が 、28 日目では統計的に有意差は認められなかった(HR＝0.97, 95%CI；0.84～1.11, p=0.646)。

3. SIMPLE-Severe 試験による解析

本試験は、重症の COVID-19(室内空気中の酸素飽和度94%未満、または酸素補給を受けており放射線学的に肺炎の画像所見がみられる)成人入院患者を対象に、無作為化、非盲検、多施設共同、第3 相試験で、この結果についてはすでに発表済みである。本試験では、VEKLURY の5 日間および10 日間の投与期間を評価することを主な目的としたため、初期フェーズでは標準治療の比較対照群を設けていなかった。WMF発表の後ろ向き実臨床解析では、SIMPLE-Severe 試験の非盲検拡大フェーズでVEKLURY 投与入院患者(n=1,974)と、VEKLURY 非投与入院患者を対象とした実臨床の縦断的後ろ向きコホート試験の傾向スコアで重み付けした入院患者(n=1,426)の死亡率を比較した。傾向スコアによる重み付けを行い、ベースライン時点の人口統計、地域、臨床特性、併用薬、併存疾患が一貫していることが確認された。また、死亡までの期間を主要評価項目とした。この解析では、ベースライン時点の酸素必要量に関わらず、全ての患者群においてVEKLURY 治療群は、VEKLURY 非治療群と比較して、統計的に28 日後の死亡率を54%有意に低下することが確認された(HR＝0.46, 95%CI：0.39～0.54, p<0.001)。VEKLURY の10 日間投与を完了した患者群は、VEKLURY 非投与群と比較して、28 日以内の退院までの期間が有意に短かったことも示された(HR=1.64, 95% CI；1.43～1.87, p<0.001)。退院までの期間では、ベースライン時点で侵襲的人工呼吸器またはECMO 治療を受けていた患者群では有意差はなかった(HR＝0.92, 95% CI；0.62～1.36, p=0.68)。

参考 placebo 対照、二重盲検ACTT-1 試験

米国国立アレルギー感染症研究所(NIAID)が実施したグローバル、無作為化、二重盲検、placebo 対照、第3 相ACTT-1 試験(NTC04280705)では、標準治療を受けている軽症、中等症または重症のCOVID-19 成人入院患者1,063 人を対象に、VEKLURY の10 日間投与の有効性と安全性についてplacebo 群と比較した。ACTT-1 試験の主要評価項目は、無作為化後29 日後までの回復までの期間とし、死亡率については事前に指定された副次的評価項目とした。試験結果および追加で行った死亡率の事後解析結果は、2020 年10 月8 日付NEJM 誌に掲載済みである。

placebo 群(n=521)と比較して、VEKLURY 群(n=541)では、29 日目の死亡率が低下する傾向が全体患者集団で見られた(11% vs. 15%、HR=0.73、95%CI；0.52～1.03)が、統計的有意差は認められなかった。全体集団における疾患の重症度に幅があることから、ベースライン時の患者の臨床状態によって死亡率に差があるかどうかを確認するため、多重検定の調整を行わない事後解析を実施した。この解析では、ベースライン時点で低流量酸素補給を必要とする患者がVEKLURY の投与を受けた場合、29 日目の死亡率が統計的に有意に70%減少した

(4% vs 13%、HR=0.30; 95%CI; 0.14～0.64)。(完)

(主な出典：https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/6/gileads-veklury-remdesivir-associated-with-a-reduction-in-mortality-rate-in-hospitalized-patients-with-covid19-across-three-analyses-of-large-ret他)

FDA, 被験者自身による採取検体の 最初のCOVID-19＋Flu 組み合わせ検査をEUA 認可

FDA は、被験者自身が自宅で検体を採取して、COVID-19 とinfluenza A & Bの両方の検出法を組み合わせた最初の体外診断検査法のEUA を認可したと発表した。
被験者の医療提供者（主治医など）が自宅での検体採取が適切と判断した場合、COVID-19 に観察されるような、呼吸器のウイルス 感染が疑われる被験者により、Quest Diagnostics が開発した処方箋使用の、COVID-19 + Flu 組み合わせ検査用Quest Diagnostics Self-Collection Kit を用いるQuest Diagnostics RC COVID-19 + Flu RT-PCR 検査法の使用を認可した。医療提供者の指示により、自己採取キットに含まれる指示書に従って、被験者が自宅でSwab 検体を採取し、分析用にQuest Diagnostics の検査室に発送する。

インフルエンザに対する「接触後感染予防」を適応症とする初めてのFDA承認

11/24 ROG, Influenza, Prophylaxis, Antiviral
Roche announces FDA approval of Xofluza for the prevention of influenza following contact with an infected person
抗インフルエンザ薬ゾフルーザによる「インフルエンザ感染者と接触した健常者のインフルエンザ感染の予防」を追加効能としてFDAが承認したとロシュが発表した。単回投与による「接触後感染予防」を適応症としてFDAが承認するのは初めてである。

（参考）ゾフルーザは塩野義製薬が創製、ロシュが導入して2018年10月に急性単純性（合併症をともなわない）インフルエンザ感染症を適応症としてFDA承認を取得した。2019年10月には追加効能としてインフルエンザ感染患者における「合併症リスクの軽減」が承認された。Rocheが計上した売上高を見ると2019年は0.1憶フラン（11億円）と小さかったが2020年度1-9月期（9か月）は前年比４倍近くに拡大している。追加された「リスク軽減」の適応症は「予防」効能とも考えられるが、今回承認された「感染予防」適応症は未感染者（感染者と接触した健常人）を対象とする点で画期的である。2021年は健常者の予防によって市場がどこまで拡大するか注目される。

アストラゼネカのCALQUENCE、COVID-19 入院患者19 人の大多数に有望な臨床効果を示す

アストラゼネカのBTK阻害剤CALQUENCE（一般名：acalabrutinib）が、COVID-19 の重症患者の炎症マーカーを低下させるとともに臨床の転帰を改善したことが、Science Immunology 誌に掲載された。
選択的BTK 阻害剤acalabrutinib は、重度のCOVID-19 で入院した19 人の患者(酸素補給11 人、人工呼吸8 人)にオフラベルで投与され、うち18 人がベースライン時の酸素要求量より増加していた。10〜14 日間の治療コースで、acalabrutinib は1〜3 日以内に大部分の患者の酸素供給を改善し、識別できる毒性は認められなかった。炎症マーカーとしてC 反応性タンパク質(CRP)とIL-6 の測定で、酸素供給の改善と相関して、リンパ球減少症と共にほとんどの患者で迅速に正常化した。acalabrutinib 治療期間の終了時に、酸素補給コホートの8/11(72.7%)の患者は、室内空気を呼吸でき、機械的換気コホートの4/8(50%)の患者が抜管に成功し、2/8(25%)が室内空気による呼吸が可能になった。ex vivo 分析(生体外分析)により、自己リン酸化によって証明されるように、BTK 活性の顕著な上昇が明らかになり、健常ボランティアの血中の単球と比較して、重度のCOVID-19 の患者の血中の単球ではIL-6 の産生上昇が明らかとなった。これらの結果は、BTK 阻害剤により過剰な宿主炎症を標的とすることは、重症のCOVID-19 治療戦略であることを示唆していて、COVID-19 を対象に本効果を確認する国際的な前向き、無作為化、対照比較試験の実施の必要性を示唆している。