エーザイ、抗体薬物複合体BB-1701についてBlissBioと戦略的提携に向け共同開発契約締結

エーザイは、抗体薬物複合体(ADC) BB-1701 について、Bliss Biopharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd.(中国浙江省、BlissBio)と戦略的提携に向けたオプション権を有する共同開発契約を締結したと発表した。
BB-1701は、エーザイ創製の抗癌剤 エリブリンを、リンカーを介して抗 HER2 抗体に化学結合させた ADC で、HER2 を発現している乳癌、肺癌をはじめとした固形癌への直接的な細胞毒性（免疫原性細胞死を含む）、バイスタンダー効果および免疫応答誘導性細胞死などの複合的な作用機序による抗腫瘍効果が期待される。エリブリン を ペイロード としたリンカー-ペイロードは、エーザイの米国研究拠点である Exton Site が開発した独自の技術基盤であり、様々な抗体への結合を検討している。2018 年に締結した両社によるライセンス契約に基づいて、エーザイは、エリブリンをペイロードとした複数の ADC について、BlissBio にグローバルな独占的開発権を付与している。BB-1701 について、現在 BlissBio が実施している第 1/2 相臨床試験の状況を踏まえ、共同開発を行うことになった。

HER2標的ADC抗体薬による転移性乳がんの治療

 08/15, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, HER2, ADC, Breast cancer

Enhertu significantly delayed disease progression in DESTINY-Breast02 Phase III trial vs. physician’s choice of treatment in patients with HER2-positive metastatic breast cancer

• エンハーツはHER2 陽性の転移性乳がん患者を対象とした第 III 相試験 DESTINY-Breast02 において医師選択治療法と比較して疾患の進行を大幅に遅らせた。　

HER2標的治療薬によるHER2低発現の転移性乳がんの治療

 08/06, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, HER2, ADC, Breast cancer

Enhertu approved in the US as the first HER2-directed therapy for patients with HER2-low metastatic breast cancer

• エンハーツはHER2低発現の転移性乳がん患者に対する初めてのHER2標的治療薬として米国で承認された。

HER2標的ADC薬によるHER2低発現の転移性乳がんの治療

07/25, AZN, HER2, Breast cancer

Enhertu granted Priority Review in the US for patients with HER2-low metastatic breast cancer 

• HER2低発現の転移性乳がん患者を新たな治療対象とするエンハーツの適応症拡大申請が米国で優先審査指定を賦与された。

HER2陽性の早期乳がん患者の再発リスクに関する 8年間の追跡データ

07/15, Roche, HER2, Breast cancer

Eight-year data from APHINITY study show Roche’s Perjeta-based regimen continues to reduce the risk of disease returning for people with HER2-positive early breast cancer

• APHINIITY試験から得られた 8年間のデータにより、ロシュのパージェタをベースとする抗がん剤レジメンがHER2陽性の早期乳がん患者の再発リスクを引き続き低減していることが示された。

第一三共の抗HER2抗体薬物複合体エンハーツによる低HER2 転移性乳がんの治療

 06/05, AZN, HER2, Breast cancer

Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 50% vs. chemotherapy in patients with HER2-low metastatic breast cancer with HR-positive and HR-negative disease

ホルモン受容体（HR）陽性および陰性のHER2低発現・転移性乳がん患者において、エンハーツは化学療法と比較して病勢悪化または死亡のリスクを50%低減した。

（参考）第一三共が創製し、アストラゼネカと共同開発・販売している抗HER2抗体薬物複合体（ADC）であるエンハーツは2019年12月にHER2陽性の切除不能または転移性の乳がん患者にたいする三次治療を適応症として初回承認された。その後、2021年１月に胃がんの二次治療、2022年５月に乳がんの二次治療が追加承認された。また、本年（2022年）4月にはHER2変異陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の効能追加を申請し、優先審査となっている。今回の乳がん治療の成績から、HER2変異の程度に関わらず、乳がんの一次治療に広く適応される効能の追加が期待される。

HER-2標的抗体薬物複合体（ADC）による乳がん治療

 05/05, AZN, HER-2, ADC, Breast cancer

Enhertu approved in the US for patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with a prior anti-HER2-based regimen

抗HER2治療薬をベースとするレジメンで治療されたHER2陽性転移性乳がん患者に対するエンハーツによる二次治療が米国で承認された。2019年の初回承認は2回以上の抗HER2療法を経た転移性乳がん患者に対する三次療法だった。その後、2021年に胃がん効能追加が承認された。本年４月には肺がんの追加申請、さらにHER2低発現の乳がん患者への適応拡大が控えている。

FDA、HER2 変異陽性NSCLC に対するエンハーツの一変申請、優先審査で受理

第一三共とアストラゼネカの エンハーツ (一般名：トラスツズマブデルクステカン)について、全身療法の治療歴の有る HER2(ERBB2)変異陽性の切除不能または転移性非小細胞肺癌(NSCLC)の成人患者の治療薬として提出したsBLA を、FDAが優先審査に指定し受理した。本効能は2020 年5 月にBreakthrough Therapy の指定を受けている。現在、非扁平上皮NSCLC 患者の約2〜4%に発生するHER2 変異NSCLC の治療法として特別に承認された治療法は存在しない。HER2 遺伝子変異は、癌細胞の増殖、予後不良、脳転移の発生率の増加に関連している。
DESTINY-Lung01 のHER2 変異陽性の前治療歴を有する患者において、奏効率(ORR)は54.9%(95%CI ：44.2-65.4) 、病勢コントロール率(DCR)は92.3%であった。奏効期間(DoR)中央値は9.3 カ月、無増悪生存期間(PFS)中央値は8.2 カ月、全生存期間(OS)中央値は17.8 カ月(95%CI：13.8-22.1 カ月)であった。主なグレード(GR) 3 以上の副作用は、好中球減少症18.7%、貧血9.9%であった。また、間質性肺炎は大半がGR 1 又は2 であった。

Pharma Asset Library > 04/19, AZN, HER-2, ADC, NSCLC

HER2低発現の転移性乳がんに対するHER2標的ADC治療薬の有効性

 02/21, AZN, HER2, ADC, Breast cancer, Daiichi-Sankyo

Enhertu significantly improved both progression-free and overall survival in DESTINY-Breast04 trial in patients with HER2-low metastatic breast cancer

• エンハーツはHER2低発現の転移性乳がん患者を対象としたDESTINY-Breast04試験において無増悪期間および全生存期間を有意に改善した。

ENHERTU、HER2 変異型転移性非小細胞肺癌患者に54.9%の堅固で持続的奏効反応を示す

9 月18 日、第一三共とAstraZeneca は、両社が開発中の抗HER2 ADC 薬–ENHERTU (trastuzumab deruxtecan)のポジティブなピボタル第2 相DESTINY-Lung01 試験の詳細な主要結果は、前治療歴の有るHER2 変異陽性切除不能および/または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)患者において、強力で持続的な奏効性を示したと発表した。これらの結果は2021 年欧州臨床腫瘍学会(ESMO 2021) (＃LB A45)のlate-breaking Proffered Paper セッションで発表され、同時にNEJM 誌に発表された。これらの患者集団に対して強力な奏効性を示した最初の抗HER2 療法としてのENHERTU のプロファイルを裏付ける結果である。

1. 肺癌： 

男性と女性両方の癌関連死の主な原因であり、全世界の癌による死亡の約5 分の1 を占め、症例の約80%から85%がNSCLC である。非扁平上皮NSCLC 患者の約2%から4%に認められるHER2 変異陽性NSCLC 患者の治療薬は特に承認されていない。

2. 第2 相DESTINY-Lung01 試験：

本試験は、前治療歴の有るHER2 変異陽性またはHER2過剰発現(IHC3 +又はIHC2 +)している、切除不能/転移性非扁平上皮NSCLC 患者を対象に、ENHERTU(6.4 mg/kg & 5.4 mg/kg) の安全性と有効性を評価する、グローバル、ピボタル第2相、オープンラベル、複数Cohort からなる試験である。主要評価項目は、独立中央審査(ICR)による確定ORR、主要副次評価項目は、DoR、DCR、PFS、OS、及び安全性が含まれる。

3. 有効性： 

前治療歴の有るHER2 変異NSCLC 患者におけるDESTINYLung01試験のHER2 変異Cohort (Cohort 2) の主要な結果として、ENHERTU (6.4 mg / kg) はICR によって確定された54.9% (n=50; 95%CI：44.2-65.4)の奏効率(ORR)を示した。合計91人の患者のうち、1 人(1.1%)の完全奏効(CR)と49 人(53.8%)の部分奏効(PR)が観察された。 92.3%に確定DCR が認められ、殆どの患者で腫瘍サイズの縮小が観察された。追跡期間の中央値13.1 カ月の時点で、ENHERTU のDoR の中央値は、9.3 カ月であった。PFSの中央値は8.2 カ月、OS の中央値は17.8 カ月であった。奏効性は、多様なHER2 変異サブタイプの探索的解析、および検出可能なHER2 発現またはHER2 遺伝子増幅のない患者で観察された。有効性は、白金ベースの治療、または白金ベースの抗PD-(L)1 療法による前治療、およびベースラインにおける無症候性脳転移を含むサブグループで観察された。

4. 安全性：

ENHERTU の安全性プロファイルは、ENHERTU の以前のNSCLC の試験と一致していて、新たな安全性シグナルは特定されていない。最も一般的なグレード(GR)3 以上の治療関連の有害事象は、好中球減少症(18.7%)、貧血(9.9%)、悪心(8.8%)、倦怠感(6.6%)、白血球減少症(4.4%)、下痢(3.3%)、および嘔吐(3.3%)であった。ICR が確定したILD 又は非感染性肺炎は24 例、過半数(75%)が低悪性度(GR 1 または2)、4 人のGR 3 および2 人のGR 5 (ILD又は非感染性肺炎関連死)であった。(完)

(主な出典：https://daiichisankyo.us/press-releases/-/article/364091/11804664他)

エンハーツ、HER2 陽性転移性乳癌患者の病勢進行/死亡のリスクをT-DM1 より72％減少

第一三共とアストラゼネカの抗HER2 ADC薬エンハーツ(一般名：トラスツズマブデルクステカン)について、第3相DESTINY-Breast03 試験結果と、第2相DESTINY-Breast01 試験データが、ESMO 2021で発表された。
第3相DESTINY-Breast03 試験において、トラスツズマブとタキサンによる治療歴の有るHER2 陽性切除不能および/または転移性乳癌患者に対し、エンハーツは現在承認されている抗HER2 ADC 薬トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)と比較して病勢進行または死亡のリスクを72%低減した [無増悪生存期間(PFS)のハザード比(HR)= 0.28;95%CI；0.22-0.37; p = 7.8 x 10-22]。PFS 中央値は、T-DM1 群は6.8 カ月(95%CI; 5.6-8.2)、エンハーツ群は未達であった(95%CI；18.5-NE)。全生存期間（OS）は改善する傾向が強かった（HR 0.56;95％CI; 0.36-0.86;名目p=0.007172）が、この解析はまだ成熟していない。

第2相DESTINY-Breast01 試験最新データでは、2 回以上のHER2-ベースレジメンの治療を受けたHER2 陽性転移性乳癌患者において奏効期間(DoR)中央値は18.2カ月、PFS中央値は19.4 カ月、OS中央値は29.1 カ月であった。

ENHERTU、HER2 陽性進行胃癌の第2 相DESTINY-Gastric02 試験で臨床上有意な反応示す

9 月17 日、第一三共とAstraZeneca は、両社が開発中の抗HER2 ADC 薬–ENHERTU (trastuzumab deruxtecan)のポジティブな第2 相DESTINY- Gastric02 試験の詳細な主要結果は、これまでにtrastuzumab を含むレジメンで治療されたHER2 陽性転移性および/または切除不能胃または胃食道接合部(GEJ)腺癌患者に対して、臨床的に意味のある持続性の腫瘍反応を示したと発表した。これらの結果は、2021 年欧州臨床腫瘍学会(ESMO 2021) Late-Breaking Mini Oral セッションで発表された(#LBA55)。

1. 胃癌：

胃癌は、世界で5 番目に多い癌種で、癌種別死亡数は第4 位になっている。2020年の調査において、世界の新規患者は約100 万人/年、死亡数は約77 万人/年であった。胃癌の約5 分の1 は、HER2 陽性で、病気の進行期の5 年生存率は5~10%と予後不良である。HER2 陽性の切除不能胃癌の全身性の1 次療法は、化学療法とtrastuzumab の併用療法が推奨されているが、これらの投与後に進行した患者に対しては治療の選択肢が限られている。

2. 第2 相DESTINY- Gastric02 試験：

1) 有効性；特にHER2 陽性転移性胃癌またはGEJ腺癌の西欧の患者を対象にしたENHERTU の最初の試験であるDESTINY-Gastric02 の1 次解析では、ENHERTU(6.4 mg / kg)は、独立中央審査(ICR)によって評価された確定奏効率(cORR)として38.0%(n = 30；CI：27.3-49.6)を示した。ENHERTU で治療された合計79 人の患者のうち、3 人(3.8%)の完全奏効(CR)と27 人(34.2%)の部分奏効(PR)が観察された。これらの結果は、以前にNew England Journal of Medicine 誌に発表されたピボタル第2 相DESTINY-Gastric01 試験結果と一致していた。この試験では、trastuzumab、fluoropyrimidine 及び白金製剤含有化学療法を含む2 回以上の前治療レジメンで進行したHER2 陽性進行胃またはGEJ 腺癌の日本と韓国の患者でENHERTU を評価した。追跡期間中央値5.7 カ月経過後、ENHERTU の奏効期間(DoR) の中央値は8.1 カ月(95%CI：4.1-NE)であった。無増悪生存期間(PFS)の中央値は5.5カ月(95%CI：4.2-7.3)であった。81% (95%CI：70.6-89.0)の確定病勢コントロール率(DCR)の探索的評価項目が認められた。

2) 安全性；DESTINY-Gastric02 試験におけるENHERTUの全体的な安全性プロファイルは、DESTINY-Gastric01 試験で観察されたものと一致していた。DESTINY-Gastric02 試験で見られた最も一般的なグレード3 以上の治療関連の有害事象(TRAE)は、貧血(7.6%)、好中球減少症(7.6%)、悪心(3.8%)、倦怠感(3.8%)、嘔吐(1.3%)、下痢(1.3%)、食欲減退(1.3%)、血小板数減少(1.3%)であった。7 人の患者(8.9%)が、TRAE に起因する有害事象により治療を中止した。独立審査委員会よって判定された、治療関連の間質性肺疾患(ILD)、または非感染性肺炎が6人(7.6%)に報告された。大多数(83%)は低グレード(グレード1 またはグレード2)で、グレード5(ILD または肺炎関連の死亡)が1 例あった。(完)

(主な出典：https://daiichisankyo.us/press-releases/-/article/364091/11804536他)

HER2 Targeted Thorium Conjugates (HER2-TTCs)、HER2 発現腫瘍の微小環境でα線照射

バイエルが開発中の標的227Thorium(227Th)複合体(TTC)は、体内の腫瘍に直接α線を照射する新しいクラスの放射性核種療法である。HER2-TTC について、HER2 陽性固形癌に対する前臨床試験結果を米国癌学会(AACR)年次総会で報告した。本アプローチは、HER2 を標的として、広範囲な悪性腫瘍の治療法として新規で強力なツールを提供する可能性がある。
HER2-TTC(BAY 2701439)は、癌治療薬のfirst-in-class の標的227Thorium 複合体(TTC)である。これは、3,2-HOPO キレート剤と、トラスツズマブ由来のHER2 標的モノクローナル抗体とで複合体を形成し、α粒子エミッター227Th を結合させた3 成分で構成されている。α粒子の範囲は＜100 μm(10 細胞の合計直径未満)で、周囲の健常組織の損傷を最小限に抑える。TTC の作用機序は、特定の腫瘍タイプに依存せず、標的腫瘍エピトープが引き続き発現している限り、既知の耐性機構の影響を受けることはない。
前臨床試験で、HER2-TTCは、乳癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、結腸直腸癌などの様々なモデルで、多様なHER2 発現(IHCスコア1+から3+)レベルの腫瘍に対して、実質的かつ選択的な抗腫瘍活性を示した。
最近、HER2 発現陽性進行腫瘍患者を対象に第1 相のFirst in Human 試験(NCT04147819)を開始した。これらには、HER2 高発現(IHC3 +またはISH +)で、トラスツズマブ/ T-DM1 に再発または抵抗性の乳癌および胃/胃食道癌、HER2 低発現の癌、およびその他の結腸直腸癌、非小細胞肺癌、唾液腺癌、膀胱癌、および子宮内膜癌が含まれる。

ハーセプチン前治療歴があるHER2陽性・進行性胃がん患者に対するADC薬エンハーツによる治療

 01/18, AZN, HER2, Gastric cancer

Enhertu approved in the US for the treatment of patients with previously treated HER2-positive advanced gastric cancer

• ハーセプチンと化学療法の前治療歴があるHER2陽性・進行性の胃がん患者に対するEnhertu（エンハーツ）による３次療法が米国で承認された。

• 米国では胃がん患者の大多数がかなり進行した段階で診断されており、５年生存率は５％前後にとどまっている。また、胃がんの20%がHER2陽性である。FDAが承認の根拠としたフェーズ２臨床試験DESTINY-Gastric01 は日本と韓国で実施され、ハーセプチンと化学療法が無効の188例を登録した。エンハーツ126例、プラセボ（化学療法）62例と２対1に割り振られ、エンハーツ群の全生存期間（OS）12.5か月は化学療法群 8.4か月を有意に上回った（p=0097）。独立中央評価委員会による奏効率（ORR）は化学療法群の11.3％に対し、エンハーツ群は40.5%となった。さらに完全奏効率7.9％および部分奏効率32.5％ともに対照群（０％および11.3％）を大きく上回った。無増悪生存期間（PFS）の中央値は対照群3.9か月に対して5.6か月となった。奏功期間（DoR）11.3か月も対照群の3.9か月を大きく上回った。

転移性HER2 陽性乳癌の成人患者に対する抗HER2 抗体と化学療法の併用療法

FDAは、MacroGenics, Inc. (MacroGenics)が開発中のMARGENZA(margetuximab-cmkb)を、2回以上抗HER2 レジメンを受け、そのうち少なくとも1 回は転移疾患に対する治療を受けた転移性HER2 陽性乳癌の成人患者の治療法として承認した。MacroGenicsは、癌治療に革新的なモノクローナル抗体(mAb)ベースの治療法の開発・商業化を目指すバイオ医薬品企業である。
抗HER2 抗体の本品と化学療法の併用療法は、ハーセプチンと化学療法の併用と直接比較する臨床試験で、腫瘍の進行の抑制でハーセプチンを上回る結果を示した唯一のHER2 抗体である。
MARGENZA は、MacroGenics の有望なパイプラインから承認された最初の製品である。本承認は、ピボタル第3 相SOPHIA 試験の安全性と有効性の結果に基づいている。536 人の患者を対象としたこの試験では、トラスツズマブ(ハーセプチン)＋化学療法の併用と比較して、MARGENZA＋化学療法を併用した場合の病勢進行または死亡のリスクを統計学的に有意に24%低減することが示された [ハザード比(HR) = 0.76; 95%CI; 0.59-0.98; P = 0.033; PFS 中央値; 5.8 vs 4.9 カ月]。奏効率(ORR)は、MARGENZA＋化学療法22%、トラスツズマブ＋化学療法16%であった。最終的な全生存(OS)分析は、2021 年後半に予定されている。

抗HER2ADC（抗体薬物複合体）治療薬エンハーツによる胃および胃食道接合部（GEJ）がんの治療

10/28 AZN, HER2, Gastric cancer

Enhertu granted Priority Review in the US for the treatment of HER2-positive metastatic gastric cancer

アストラゼネカが米国で申請した、エンハーツ（Enhertu）による HER2陽性・転移性の胃および胃食道接合部（GEJ）がんの効能追加が優先審査となった。承認申請（sBLA）の根拠とする無作為化フェーズ２試験 DESTINY-Gastric01において、化学療法（パクリタキセルまたはイリノテカンの単独療法）との比較で主要評価項目の客観的奏効率（ORR）および副次評価項目の全生存期間の改善が統計的有意差をもって証明された。

（参考）エンハーツは第一三共が開発したHER2を標的とする抗体薬物複合体（ADC）である。特許満了となったロシュのハーセプチンと化学療法剤を複合体として第一三共が創製し、アストラゼネカと共同開発してきた。HER2陽性・切除不能または転移性の乳がん患者の３次療法として昨年（2019年）12月にFDA承認を取得し、本年（2020年）５月にはHER2変異陽性・転移性の非小細胞肺がんを対象にFDAの画期的治療指定（BTD）を受領している。

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FDA, 転移性胃癌へのエンハーツのsBLA を受理し優先審査に指定

第一三共とアストラゼネカのエンハーツ(一般名：トラスツズマブ デルクステカン) [DS-8201、HER2 に対する抗体薬物複合体(ADC)]について、HER2 陽性転移性胃または胃食道接合部(GEJ)腺癌の治療を効能とするsBLA が米国FDA に受理され、優先審査の指定を受けた。
申請の根拠であるDESTINY-Gastric01 試験は、HER2 陽性(IHC3 +またはIHC2+ / ISH +と定義)、ㇷルオロピリミジンおよび白金製剤化学療法とトラスツズマブを含む2 つ以上の前治療歴を有する進行胃またはGEJ 腺癌の日本と韓国の188 人の患者を対象とした1 次コホートにおいて、エンハーツの安全性と有効性を、試験担当医師が選択した化学療法と比較する第2 相、非盲検、多施設、無作為化比較試験である。
主要評価項目の独立中央評価委員会(ICR) による確定ORR は、エンハーツ群の42.9%(p <0.0001; CI：33.8-52.3)に対し、化学療法群は12.5%であった。エンハーツ 群の8.4%(n=10/119)が完全奏効(CR)、34.5%が部分奏効(PR)を達成したが、化学療法群はCR が0%、PR が12.5%であった。中間解析で、エンハーツ群は、化学療法群と比較して、死亡リスクが41%減少した[ハザード比(HR)=0.59, 95%CI; 0.39-0.88, p = 0.0097]。OS 中央値はエンハーツ群12.5 カ月に対し、化学療法群は8.4 カ月であった。 1 年の推定OS 率はエンハーツ 群52.1%、化学療法群で28.9%であった。

HER2阻害薬による肺がん治療

05/18 AZN, HER2, NSCLC

Enhertu granted Breakthrough Therapy Designation in the US for HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer > Third Breakthrough Therapy Designation for Enhertu

エンハーツはHER2変異性転移性非小細胞肺がんに対して米国における画期的治療の指定を受領した。エンハーツにとって3番目の画期的治療法指定となる。 

HER2阻害薬による胃がん治療

05/11 AZN, HER2, Gastric cancer

Enhertu granted Breakthrough Therapy Designation in the US for HER2-positive metastatic gastric cancer

• Second US Breakthrough Therapy Designation for Enhertu

HER2阻害薬エンハーツによる転移性胃がん治療をFDAが画期的治療法に指定した。エンハーツにとって2番目のBTDとなる。

二種のHER2阻害薬を固定用量で配合した皮下注射合剤

02/25 Roche, HER2 inhibitor, Breast cancer, Combination, Dosage

• FDA accepts Roche’s Biologics License Application for fixed-dose subcutaneous combination of Perjeta and Herceptin for HER2-positive breast cancer

ロシュが提出した、パージェタとハーセプチンを固定用量の合剤（fixed-dose combination, FDC）とした皮下注射製剤の承認申請をFDAが受理した。申請根拠としたフェーズ３ FeDeriCa試験においてFDC製剤投与後のパージェタの血中濃度は従来の静脈注射と比較して非劣性の水準であり、有効性と安全性は同等であることが確認された。FDCは
初回投与時に８分間をかけて皮下注射するが以降は5分間で済む。これまでの併用には初回は150分、以降は60分から150分の静脈注射が必要だった。