経口第 XIa 因子阻害薬の第 III 相試験プログラム

 08/28 Bayer, FXIa, Coagulation disorder

Bayer initiates landmark Phase III study program to investigate oral FXIa inhibitor asundexian

• 経口第 XIa 因子阻害薬 アスンデキシアンの画期的な第 III 相試験プログラムをバイエルが開始した。

経口ファクターXIa阻害薬による血栓性疾患の治療

 08/28 BMS, Factor XIa, Thrombosis

Late-Breaking Results From Phase 2 AXIOMATIC-SSP Study of Milvexian, an Investigational Oral Factor XIa Inhibitor, Show Favorable Antithrombotic Profile in Combination With Dual Antiplatelet Therapy

• 抗血小板薬の二重投与療法と併用して良好な抗血栓プロファイルを示した経口第 XIa 因子阻害薬 ミルベキシアンの第２相 AXIOMATIC-SSP 試験の最新の成績が発表された。

抗凝固剤edoxaban (LIXIANA) のENVISAGE-TAVI AF 試験結果を欧州心臓病学会議で発表

8 月30 日、第一三共は、経口抗凝固剤edoxaban(LIXIANA)の経catheter 動脈弁置換術

(TAVI)を施行した心房細動患者を対象にした 第3b 相ENVISAGE-TAVI AF 試験において、主要評価項目を達成したと発表した。本試験結果は、欧州心臓病学会議(ESC Congress 2021)で発表されると共に、NEJM 誌に掲載された。

1. 第3b 相ENVISAGE-TAVI AF 試験：

本試験は、TAVI を施行した心房細動患者1,426 人を対象に、edoxaban 群とwarfarin 群の有効性及び安全性を最大3 年間評価した非劣性比較試験。有効性の主要評価項目の総死亡、心筋梗塞、虚血性脳卒中、全身性血栓塞栓症、弁血栓症及び重大な出血の発現率の評価項目について、edoxaban 群はvitamin K 拮抗薬warfarin 群に対し非劣性を示し、初期の目的を達成した(edoxaban 群：17.3%／年 vs. warfarin 群：16.5%／年)。安全性の主要評価項目である重大な出血は、edoxaban 群で多く発生したが(edoxaban 群：9.7%／年 vs. warfarin 群：7.0%／年)、致死的な出血は両群間で差はなかった。

2. EDOSURE プログラム：

edoxaban 臨床研究プログラムで、全世界10 万人以上の患者を対象に10 試験以上の臨床研

究を実施している。第一三共は、edoxaban の科学的知見を継続的に発展させるよう取り組んでいる。edoxaban 臨床研究プログラムは、グローバル第3 相臨床試験のENGAGE AF 及びHokusai VTE 試験結果を基盤に、心房細動や静脈血栓塞栓症の患者へのedoxaban の使用について、臨床試験や使用実態下のデータ創出を目的としている。EDOSURE は、これまでに完了、又は継続、計画中の試験を含めて10 試験以上の無作為化比較試験、レジストリー及び非無作為化比較試験に全世界で10 万人以上の患者登録を予定している。心房細動・静脈血栓塞栓症患者における新たな臨床データや実臨床データの創出で医療関係者や患者がedoxaban による治療について更なる安心感を持って貰えるよう活動していく。(完)

(主な出典：https://www.daiichisankyo.co.jp/files/news/pressrelease/pdf/202108/20210830_J1.pdf他)

末梢動脈疾患に対するファクターXa阻害薬とアスピリンの併用療法

 08/24, Bayer, FXa, PAD

U.S. FDA approves expansion of the peripheral artery disease (PAD) indication for Xarelto™ plus aspirin

• ファクターXa阻害薬イグザレルトとアスピリンの併用で承認されている末梢動脈疾患に「下肢血行再建術後の患者」を追加する適応症拡大をFDAが承認した。

ファクターXa阻害薬アピキサバンの特許係争

08/05　BMY　Patents　CV market　FXa market
The Bristol-Myers Squibb-Pfizer Alliance is pleased with the U.S. District Court decision to uphold both the composition of matter (COM) patent (US 6,967,208) and formulation patent (US 9,326,945) covering Eliquis®.

ブリストルマイヤーズ・スクイブとファイザーが共同販売するファクターXa阻害薬エリキュースに関する組成物特許と製剤特許がともに米国地方裁判所によって支持された。訴訟当事者のジェネリック企業は控訴する可能性もあるが、現時点では2031年までアピキサバン製剤を発売できない。その他の後発品企業に関しては、後発品の発売は和解契約に基づいて2026年から2031年の間となる見通しである。

FDA、ブリリンタのハイリスク冠動脈疾患における心筋梗塞又は脳卒中発症リスク軽減を承認

アストラゼネカの抗血小板剤ブリリンタ(一般名：チカグレロル)が、冠動脈疾患(CAD)を有するハイリスク患者における心筋梗塞または脳卒中の初回発症リスクの低下に対する効能を米国FDA から取得した。心筋梗塞または脳卒中の既往歴の無い、心血管系疾患のリスクが高い患者に対するアスピリン＋ブリリンタの抗血小板剤2 剤併用療法に対する薬事承認は今回が初めてである。実際のFDA のsNDA 承認日は5 月28 日である。
本承認は第3 相THEMIS 試験の良好な結果に基づいている。試験では、心筋梗塞または脳卒中の初回発症リスクの高い2 型糖尿病合併の冠動脈疾患患者を対象に、アスピリン＋ブリリンタ 60 mg の併用療法をアスピリン単剤療法と比較検討し、36 カ月の時点で併用療法群において、主要心血管イベントからなる主要複合評価項目のリスクが統計学的に有意に低下した。主要複合評価項目の中では心筋梗塞と脳卒中の発症抑制が顕著に認められた。

「急性内科疾患における血栓予防」の効能追加をリバーロキサンバンに対してFDAが承認

Oct 14, 2019　Bayer, Janssen, Factor Xa inhibitor, Thromboembolic complications

U.S. FDA approves rivaroxaban to help prevent blood clots in acutely ill medical patients

FDAはバイエルのがファクターXa阻害薬リバーロキサバン（製品名イグザレルト）に対して「急性内科疾患における血栓予防」の効能追加を承認

東京農工大発、微生物由来第2 相段階の脳梗塞治療薬TMS-007、Biogen と導出契約締結（6月7日）

株式会社ティムス(TMS Co., Ltd.)(本社：府中市)は、急性期脳梗塞患者を対象とした前期第2 相臨床試験段階にある開発品TMS-007 注射剤の導出について、独占的オプション契約をBiogen と締結したと発表した。
TMS-007 は、糸状菌Stachybotrys microspora IFO30018 株が生産するtriprenyl phenol を基本骨格とする新規化合物群で、頭文字をとってSMTP とも呼ばれる。
低分子化合物で、生体が本来有している血栓除去作用の増強作用と、血栓部位の炎症抑制作用の、2 つの作用を有すると考えられている。TMS-007 の血栓除去作用は、プラスミノーゲン のコンフォメーション(立体構造)の変化に基づくプラスミノーゲンのフィブリン への結合とプラスミン への活性化の促進に基づくとされている。これにより血栓が存在する局所において血栓溶解が促進され、出血リスクの少ない血栓溶解が可能になると期待されている。また、可溶性epoxide hydrolase を阻害することによる抗炎症作用は、虚血再灌流により引き起こされる血管障害を緩和する機能を有すると考えられている。
TMS社は、東京農工大学大学院農学研究院 蓮見惠司教授の研究成果の実用化をミッションとして 2005 年2 月17 日に設立された。これまで新株発行等により約11 億円の資金調達を行い、パイプラインの充実を図ってきた。

FXa阻害剤に対する中和剤ANDEXXAをFDAが承認（5/3）

FDAが、Portola Pharmaceuticals, Inc. (Portola)のFXa 中和剤ANDEXXA[coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo]を、生命に関わる又はコントロール不能な出血のために抗凝固作用の回復が必要な場合に、rivaroxaban およびapixaban で治療中の患者用として承認した。
米国でANDEXXAは、希少病薬指定およびBreakthrough Therapy 指定(BTD)を受けており、健常人におけるFXa 活性のベースラインからの変化に基づいて加速承認審査制度によって承認された。本効能の承認を維持するためには、市販後の臨床試験を継続し、患者のヘモスタシスにおける改善を証明することが義務付けられている。
ANDEXXA の承認は、主に2 本の第3 相ANNEXA-R(NCT02220725)およびANNEXA-A(NCT02207725)試験のデータを根拠としている。これらの試験では、健常ボランティアを対象にFXa 阻害剤rivaroxaban およびapixaban の抗凝固活性のANDEXXAによる中和作用に関する安全性および有効性を評価し、ANDEXXA が迅速かつ有意に抗FXa 活性を中和することを証明した。

タイサブリは急性血栓性脳卒中に対して効果を示さなかった

Biogen Reports Top-Line Results from Phase 2b Study of Natalizumab in Acute Ischemic Stroke
February 7, 2018　Biogen, Stroke, SETBACK

• 抗α4インテグリン抗体ナタリズマブ（販売名：タイサブリ）は急性血栓性脳卒中に対して効果を示さなかった。バイオジェンがフェーズ2b試験の速報結果を発表。

CAMBRIDGE, Mass.--(BUSINESS WIRE)--Biogen (Nasdaq: BIIB) announced today that in the Phase 2b dose-ranging ACTION 2 study in individuals with acute ischemic stroke (AIS), natalizumab did not demonstrate improvement in clinical outcomes compared to placebo. Both doses of natalizumab were generally well-tolerated and no new or important safety signals were observed. The results of the Phase 2b ACTION 2 study do not impact the benefit-risk profile of natalizumab in approved indications, including multiple sclerosis.

“As pioneers in neuroscience, Biogen remains committed to developing treatments for people with acute neurological conditions including stroke,” said Michael Ehlers, executive vice president, Research & Development at Biogen. “While we are disappointed with the ACTION 2 study results, we have furthered our knowledge of the disease and will continue to pursue innovative approaches in this area, including BIIB093 (intravenous glibenclamide) for prevention and treatment of edema in large hemispheric infarction, one of the most severe types of stroke.”

In the middle of 2018, Biogen plans to initiate a global Phase 3 study of BIIB093 in individuals with large hemispheric infarction, where brain swelling (cerebral edema) often leads to high morbidity and mortality.

Janssen Submits Supplemental New Drug Application to FDA Seeking New Indications for XARELTO® (rivaroxaban) for Patients with Chronic Coronary and/or Peripheral Artery Disease (CAD/PAD)
December 11, 2017 Janssen, Factor Xa inhibitor, CAD/PAD

• ヤンセンはファクターXa阻害薬イグザレルト2.5mg錠一日2回投与による慢性冠状動脈疾患（CAD）および末梢動脈疾患（PAD）の追加効能をFDAに申請（sBLA）した。欧州医薬品庁（EMA）への申請はバイエルが11月に提出済み。

抗凝固剤プラダキサの中和剤をFDAが加速承認

FDAは、ベーリンガーインゲルハイムが申請していた、経口凝固剤プラダキサPRADAXA（一般名：ダビガトランdabigatran）に対する中和剤プラキシバインドPRAXBIND（一般名：イダルシズマブidarucizumab）のBLAを加速審査制度の下で優先審査により承認した。プラキシバインドは、プラダキサを服用中の患者で出血を伴う手術を要するなどの緊急時に使用される。プラキシバインドは、ヒト型モノクローナル抗体のFabフラグメントで、凝固系カスケードには影響せずにプラダキサの抗凝固活性のみを特異的に解消し、患者の凝固活性を回復させる。本剤は、2014年6月にFDAからBT指定を受けていた。

申請の根拠は、健常人を対象とした3本の臨床試験と、第3相RE-VERSE AD試験の中間解析である。RE-VERSE AD試験では、患者90例中81例で凝固因子能の回復達成が認められた。血栓性イベントが5例に認められたが、抗血栓療法を受けた患者はなかった。

（参考）Xarelto（バイエル／J&J、日本名イグザレルト）やEliquis（BMS／ファイザー、日本名エリキュース）といったファクターXa阻害剤がシェアを拡大し、プラダキサの成長に陰りが見えはじめていた。ベーリンガーインゲルハイムが2014年度決算で計上したプラダキサ売上12億ユーロ(1800億円)は前年比１％減だった。中和剤プラキシバインドの投入によってプラダキサが競争力を回復するか、注目される。

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第一三共のFXa阻害抗凝固剤エドキサバンが欧州でCrCL制限なしの承認を取得

欧州委員会（EC）は、第一三共のFXa阻害抗凝固剤エドキサバン（商品名：リクシアナ）を“非弁膜症性心房細動患者の脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、および静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺塞栓症）の治療及び再発抑制”の両適応を承認した。リクシアナは、2014年1月に2本の国際共同第3相試験（ENGAGE AF-TIMI48試験とHOKUSAI-VTE試験）の結果に基づき欧州医薬品庁（EMA）に販売承認申請(MAA)を提出し、2015年4月23日のEMA医薬品委員会（CHMP）から承認勧告を受けていた。

米国FDA承認内容との差：
米国ではCrCL＞95mL/minの腎機能正常の患者に対して使用禁忌としているが、ECは使用禁忌としていない。また、深部静脈血栓症に対してFDAは発症予防を承認していないが、ECは治療と予防を承認した。

リンク] 経営分析　➜第一三共　　　新薬開発➜循環・代謝系　　　市場分析➜抗血栓薬

第一三共の株価が急落、抗血液凝固薬SAVAYSAのFDA承認に付された黒枠警告に反応

第一三共が開発したファクターXa阻害剤の抗血液凝固薬SAVAYSA（一般名：エドキサバン）をFDAが承認した（22015年1月8日）。適応症はFDA諮問委員会の承認勧告（2014年10月30日、リンク➔ par news）にそって「非弁膜症性心房細動患者における脳卒中（SPAF）及び全身性塞栓症（SE）のリスク低減」及び「静脈血栓塞栓症（VTE）（深部静脈血栓症及び肺塞栓症、DVT/PE）の治療」となった。ただし、「クレアチニン・クリアランスが95以上」の患者では他の抗凝固薬を選択するよう指示された。1月9日の株価急落（-5%）はこの黒枠警告に反応したようだ。

クレアチニン・クリアランス（ml/min）の正常範囲は男性90-120、女性80-110だが腎機能障害などにより低下する。SAVAYSAを処方する医師はクレアチニン・クリアランスを事前に測定することが義務付けられ、正常値の場合はその患者に投与できなくなる。非常に不思議な指示である。先行して発売されているベーリンガーのPRADAXA（日本名：プラザキサ）やバイエルとJ&Jが共同販売するXAELTO（日本名：イグザレルト）で腎機能が問題とされたことはなかった。

リンク ➔ 新薬開発（第一三共）　➔ 新薬開発（循環器系）　

第一三共の経口抗凝固剤エドキサバンをFDA諮問委員会が承認勧告

　「非弁膜症性心房細動患者の脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応症として第一三共が申請中の経口ファクターXa阻害剤「SAVAYSA」（一般名：エドキサバン）に対して、FDAの諮問委員会は9：1で承認を勧告をした。
　審議はエドキサバンの「1日1回60 mg」および「1日1回30 mg」の2用量について、非弁膜症性（NV）心房細動（AF）患者における脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制を評価した国際共同試験ENGAGEの結果に基づいて行われた。
　採決に際して、① 60mgを正常および軽度の腎不全患者の双方に承認、②正常腎機能患者には60mg 以上の高用量を承認、③ 軽度および中等度の腎機能不全患者を対象に承認、の3 つの選択肢が用意されたが承認に賛成した9 人は、①が5 人、②2 人、③が2 人と意見が分かれた。日本では2011年7月より製品名：リクシアナⓇとして半量の30mgと15mgで販売されている。

PAR コメント

圧倒的な賛成多数での承認勧告だったが、「60mg以上の高用量への言及」は追加臨床試験の必要性を示唆するとして、FDAの最終決定をネガティブに観測するロイターやForbesなど一般紙の記事（➜リンク）が目についた。専門メディアでは「Medscape」が、2万1000例にのぼる大規模臨床試験の成功を評価する一方で用量設定に関する問題を報じている（➜リンク）。
　FDAの事前資料（➜リンク）で指摘された「クレアチニンクリアランス80以上の腎機能正常患者で治療成績がワーファリンを下回る」、というサブグループ解析に対して諮問委員の意見が分かれた。低用量30mg投与群の存在が問題を複雑にしたようだ。
　NVAF患者の脳卒中予防（SPAF）効能を取得した抗血液凝固薬はすべてワーファリンを対照薬とする大規模アウトカム試験を実施している。2011年に承認されたバイエル／ジョンソン＆ジョンソン共同開発のXareltoの「ロケット試験」は1万4000例、2012年に承認されたブリストル・マイヤーズ／ファイザー共同開発のELIQUISの「アリストテレス試験」は1万8000例だったがいずれも単一用量対ワーファリンの２群比較だった。１群あたりの症例数では、エドキサバンのENGAGE試験7000例はアリストテレス試験の9000例に及ばない。

　

抗血液凝固薬イグザレルト（バイエル／J&J）のACS（急性冠症候群）効能追加の非承認をFDAが通知

イグザレルトのACS効能追加は13年５月に欧州で承認済み。米国で難航する背景には、競合品のプラザキサ（ベーリンガー）やBrillinta（BMS）と同様、出血副作用に対する厳しい環境があるようだ。

抗血液凝固薬Xareltoが販売好調、バイエルの株価は最高値を更新

経口抗血液凝固薬の販売競争が本格化してきた。バイエルのファクターXa阻害剤Xareltoは1-6月期に前年比3倍を上回る3.7 億ユーロ（480億円）へ急拡大。5月には欧州委員会がACS（急性冠症候群）の効能追加を承認しており、下期は一段と拡大する見通し。バイエルの株価は1カ月で10%上昇、90ユーロに迫った。SPAF効能（心房細動患者の脳卒中予防）ではXareltoに先行したベーリンガーインゲルハイムの直接トロンビン阻害剤Pladaxaも好調、上期は前年比28%増加して6億ユーロ（800億円）を超えた。 一方、ブリストルマイヤーズとファイザーが共同販売するファクターXa阻害剤Eliquisは低調。昨年末に発売したばかりだが1-3月期20億円、4-6月期10億円と期待を下回った。第一三共が開発中のファクターXa阻害剤edoxabanは単独販売となりそうだが製品力、販売力とも未知数。

BMSとファイザーが共同開発したファクターXa阻害剤ELIQUISをFDAが承認 [2012/12/29]

ファクターXa阻害剤はワーファリンに代わる、より安全で有効な抗血液凝固薬として期待されている。「心房細動（AF）患者の脳卒中リスク」に対する治療（SPAF: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation）は現在でも、60年前に登場したワーファリンが中心で、薬物相互作用や患者ごとに必要な用量設定に起因する致死的な頭蓋内出血など、大出血の副作用が解決されていない。2012年12月末にFDAが承認したELIQUIS（日本名：エリキュース）は、非弁膜性心房細動患者18000を対象にワーファリンと比較した大規模臨床試験「ARISTOTLE（アリストテレス）」において脳卒中発症を21%低下、大出血副作用を31%抑制、そして全死亡率を11%低下させた。 SPAF効能を取得した抗血液凝固薬は全てワーファリンを対照薬とする大規模アウトカム試験を実施している。10年10月に承認されたベーリンガー インゲルハイムの直接トロンビン阻害剤Pradaxa（日本名：プラザキサ）の「RE-LY試験」は18000例、11年11月に承認されたバイエル／ジョンソン＆ジョンソン（J&J）共同開発のファクターXa阻害剤Xarelto（日本名：イグザレルト）の「ROCKET-AF試験」は1万4000例だったが、統計的有意差を得たのはELIQUISが初めてである。

ファクターXa阻害剤ELIQUISの「SPAF」効能を欧州委員会が承認（BMS） [11/20]

ファクターXa阻害剤ELIQUISも前項のFORXIGAと同様、BMSの自社開発品。こちらはファイザーとの共同開発だが「競合大手との提携」、「EC承認の先行」という点はどちらも類似している。市場が大きい「心房細動に伴う脳卒中および全身性塞栓症の予防」（SPAF： Stroke Prevention in Atrial Fibrillation））の効能を追加した。初回承認は昨年5月で市場が小さい「膝・股関節置換手術にともなう静脈血栓（VTE）の予防」だった。米国では最初から本命のSPAF効能で申請したがCRLとなり、回答準備中。