BMS, KRASG12C 阻害剤 KRAZATI(アダグラシブ)を有する Mirati 買収, 癌領域を強化･多様化

ブリストル・マイヤーズ スクイブ(BMS)と Mirati Therapeutics, Inc.(Mirati)は、最終的な買収合併契約を締結したと発表した。本契約に基づいて、BMSはMiratiを1株当たり現金58.00$で買収することで同意した。総資本価値は 48 億$相当になる。本買収により、BMS は、重要な肺癌治療薬 KRAZATI を同社の製品 ポートフォリオに追加することができる。同社は、自社のオンコロジーパイプラインを補完し、単剤開発および併用戦略の強力な候補となるいくつかの有望な臨床開発品へのアクセスが可能になる。
Mirati の ポートフォリオ：

1) KRAZATI(アダグラシブ)；全身療法歴のある、KRASG12C 変異陽性局所進行性または転移性非小細胞肺癌(NSCLC)の成人患者の治療薬として FDA から加速承認を取得している。
2) MRTX1719；MRTX1719 は、全ての癌の約 10%を占めるMTAP 欠失腫瘍を標的としている。NSCLC、胆管癌、黒色腫を含む MTAP 欠失を伴う複数の腫瘍タイプにわたって有望な初期の有効性データを示している。
3) MRTX1133 ；膵臓癌、NSCLC、結腸直腸癌などに関与する KRASG12D 変異を標的としている。
4）MRTX0902；臨床開発中の SOS1 阻害剤、KRAZATI を含む MAPK/RAS 経路を標的とする他の薬剤との併用の可能性がある。

新規チロシンキナーゼ２（TYK2）阻害薬による尋常性乾癬の経口治療

2022-09-09 BMY, TYK2, PsO U.S. Food and Drug Administration Approves Sotyktu™ (deucravacitinib), Oral Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis

ブリストルマイヤーズ・スクイブが開発した新規TYK2阻害薬デュクラバシチニブ（販売名；Sotyktu ソチクトゥ）は、成人の中等度から重度の尋常性乾癬に対する経口治療薬としてFDA承認を取得した。

経口ファクターXIa阻害薬による血栓性疾患の治療

 08/28 BMS, Factor XIa, Thrombosis

Late-Breaking Results From Phase 2 AXIOMATIC-SSP Study of Milvexian, an Investigational Oral Factor XIa Inhibitor, Show Favorable Antithrombotic Profile in Combination With Dual Antiplatelet Therapy

• 抗血小板薬の二重投与療法と併用して良好な抗血栓プロファイルを示した経口第 XIa 因子阻害薬 ミルベキシアンの第２相 AXIOMATIC-SSP 試験の最新の成績が発表された。

BCMAを標的とするCAR-T細胞療法による難治性多発性骨髄腫の治療

 08/10 BMS, BCMA, CAR-T, Multiple myeloma

Bristol Myers Squibb and 2seventy bio Announce Topline Results from KarMMa-3 Trial Showing Abecma (idecabtagene vicleucel) Significantly Improves Progression-Free Survival Versus Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma

• BCMAを標的とするCAR-T細胞療法アベクマ（Abecma、イデカブタジーン ビクレウセル）が再発および難治性多発性骨髄腫の治療において標準療法と比較して無増悪生存期間を大幅に改善することを示した KarMMa-3 試験のトップライン成績をブリストル マイヤーズ スクイブと 2seventyバイオが発表した。　

PD-1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用による限局性腎細胞がんのアジュバント治療

07/29, BMY, CTLA-4, PD-1, RCC, Adjuvant, Setback

Bristol Myers Squibb Provides Update on CheckMate -914 Trial Evaluating Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) as Adjuvant Treatment of Localized Renal Cell Carcinoma

オプジーボ（ニボルマブ）とヤーボイ（イピリムマブ）の併用による限局性腎細胞がんのアジュバント治療を評価するチェックメイト-914試験の最新情報をブリストルマイヤーズスクイブが発表した。

CAR-T細胞療法による大細胞型B細胞リンパ腫の二次治療

 06/24, BMY , CAR-T , LBCL

U.S. FDA Approves Bristol Myers Squibb’s CAR T Cell Therapy Breyanzi® for Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma After One Prior Therapy

　ブリストル・マイヤーズスクイブのCAR T細胞療法 Breyanziによる再発性または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫に対する二次療法を米国FDAが承認。昨年（2021年）2月の初回承認は三次療法以降の適応だった。

　ブレヤンジ（Breyanzi）はこれまでに播種性（Diffuse）の大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）で承認されているイエスカルタ（2017年）、キムリア（2018年）といったCAR-T療法と同じくCD-19を標的としているが、今回の承認により、CAR-T療法として最も幅広いLBCL効能となった。

全身性エリテマトーデスにおける TYK2阻害薬の初期成績

 06/01, BMY, TYK2, SLE

Late-Breaking Data at EULAR 2022 Demonstrate Deucravacitinib Significantly Improved Disease Activity in Phase 2 PAISLEY Study in Systemic Lupus Erythematosus

デュクラバシチニブが全身性エリテマトーデスの疾患活動性を有意に改善した第2相PAISLEY試験の成績がEULAR 2022における最新データとして発表された。再発性または難治性の濾胞性リンパ腫患者に対するロシュの二重特異性抗体 Lunsumioを欧州委員会が承認した。CD20を標的とする二重特異性抗体としてはクラス初となる。

心臓ミオシン活性化剤マバカムテンによる閉塞性肥大型心筋症(HCM)の治療

 04/28, BMY, Cardiac myosin, Heart failure

U.S. Food and Drug Administration Approves Camzyos™ (mavacamten) for the Treatment of Adults With Symptomatic New York Heart Association Class II-III Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) to Improve Functional Capacity and Symptoms

• 米国FDAはカムザイオス（Camzyos、一般名：マバカムテン）を症候性ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII-III・閉塞性肥大型心筋症(HCM)の成人患者における機能的能力と症状を改善するための治療薬として承認した。

FDA, 進行黒色腫に対しLAG-3 阻害抗体配合OPDUALAG(ニボルマブ/relatlimab-rmbw)承認

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)のニボルマブとrelatlimabを単回点滴静注する、新しいfirst-in-class の固定用量の配合剤OPDUALAG(ニボルマブ/relatlimab-rmbw)が、切除不能または転移性黒色腫の12 歳以上の小児および成人患者の治療薬としてFDAにより承認された。本申請は、FDA のReal-Time Oncology Review(RTOR)パイロット・プログラムの下で承認された。
リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)は、Effector T細胞および制御性T細胞(Treg)の表面に発現する免疫チェックポイント受容体タンパク質であり、T細胞の応答、活性化、増殖を制御する機能を有している。
本承認は、OPDUALAG(n = 355)とニボルマブ 単独(n = 359)を比較した第2/3 相RELATIVITY-047 試験結果に基づいている。主要評価項目の無増悪生存期間(PFS)は、それぞれ10.1 カ月(95%CI：6.4〜15.7) と4.6 カ月(95% CI：3.4～5.6)で、ハザード比(HR)は 0.75[95%CI：0.62〜0.92, P = 0.0055]であった。

Library > 03/18, BMY, LAG-3, Skin cancer, Combination

世界初のLAG-3-ブロッキング抗体による転移性悪性黒色腫の治療

 03/18, BMY, LAG-3, Skin cancer, Combination

U.S. Food and Drug Administration Approves First LAG-3-Blocking Antibody Combination, Opdualag™ (nivolumab and relatlimab-rmbw), as Treatment for Patients with Unresectable or Metastatic Melanoma

• 世界初のLAG-3-ブロッキング抗体レラトリマブとニボルマブの組み合わせ抗体医薬オプデュアラグ（Opudualag）を切除不能の転移性悪性黒色腫に対する治療薬として米国FDAが承認した。

FDA、成人の切除可能非小細胞肺癌の術前補助療法、オプジーボと化学療法の併用療法承認

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)は、FDA から、切除可能(腫瘍 4 cm 以上又はリンパ節転移陽性)な非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者の術前補助療法として、オプジーボ(一般名：ニボルマブ)360 mg と白金製剤を含む化学療法 2 剤を 3 週間毎に 3 回投与する併用療法が承認された。
2022 年1 月13 日にsBLA 提出、FDA は2 月28 日に優先審査で受理し、PDUFA のゴールを2022 年7 月13 日に設定したが、4 日間の審査で承認になった。Real-Time Oncology Review(RTOR)パイロットプログラムの下で承認された。
CheckMate -816 試験において、オプジーボと化学療法の併用療法群(オプジーボ併用群)、化学療法単独群と比較して、統計学的に有意な EFS の改善を示し、病勢進行、再発または死亡のリスクを 37%低減した [ハザード比(HR)= 0.63；95% CI：0.45 - 0.87；P=0.0052]。EFS の中央値は、オプジーボ併用群で31.6 カ月 [95% CI：30.2 - 未達 (NR)]、化学療法単独群では20.8 カ月であった(95% CI：14.0 - 26.7)。

ファーマセットLibrary ＞ 03/04, BMY, PD-1, NSCLC

転移性腎細胞癌対するニボルマブ/イピリムマブ併用無作為化第1 相試験microbiome 追加作用

City of Hope 総合癌センターの腎細胞癌専門医を中心とする研究グループが、免疫チェックポイント阻害剤の併用療法による腎細胞癌の治療に際して、microbiome(細菌叢)としての生菌製剤CBM588 の影響を検討した試験結果がNature Medicine 誌に掲載された
この非盲検、単一施設試験(NCT03829111)では、前治療歴の無い中リスクまたは高リスクのStage IV または進行性明細胞および/または肉腫様組織型を有する転移性腎細胞癌患者30 人を2：1 に無作為化し、それぞれにニボルマブ＋イピリムマブの併用療法の投与にCBM588 を毎日経口で追加投与するか、あるいはニボルマブ＋イピリムマブ の併用投与のみを投与した。複数の時点で糞便中の微生物菌叢に対するメタゲノムシーケンス解析を実施した。
PFSは、CBM588 を併用した患者では、投与しなかった患者よりも有意な延長が認められた [12.7 カ月vs. 2.5 カ月；ハザード比(HR)=0.15；95%CI0.05-0.47；P = 0.001）。統計的に有意ではなかったが、CBM588 投与患者の奏効率も数字では高率であった(58% vs. 20%；P = 0.06)。

タケダ薬品株価の現状について

2021年12月21日まで３か月間の株価増減率

主要グローバル製薬企業の株価は直近３か月間でファイザー（+39％）とロシュ（+10％）が好調、メルク（+6.0％）は市場（S&P500、+4.9％）を上回ったがノバルティス（+2.8％）とJ&J（+2.0％）は下回った。一方、タケダ薬品はTAK-994（ナルコレプシー治療薬）の開発中止が報じられたこともあり、マイナス19％と大幅な減少となっている。

過去５年間の株価増減率

次に過去５年間の株価推移（上図）を見ると、グローバル製薬企業は全体として市場（S&P500、+105％）を下回っているがファイザー（+82％）が今年に入って急伸、ロシュ（+66％）とJ&J（+41％）は比較的堅調であり、低調なノバルティス（+30％）とメルク（+27％）を上回った、いずれも株価下落といった異常事態は見られない。しかし、タケダ薬品はシャイーを買収した2018年の年初（6500円）から４年間で100％減少（半減）し、５年間の通算ではマイナス35％となっている。

タケダの株価はTAK-994の開発中断による影響（11％下落）だけでなく、シャイアー買収にともなう問題を反映している。医薬品業界では2018年の武田・シャイアー合併の後にも大型M&Aが続いており、2019年にはブリストルマイヤーズ・スクイブがセルジーンを買収し、５年間の株価推移はマイナス２％と低迷している。一方で、2019年にアラガンを買収したアッヴィ（+111％）とアレキシオンを買収したアストラゼネカ（+105％）の株価は市場平均を上回る好調となっている。M&Aにおける買収算定額の妥当性（のれん代発生の抑制）が反映されていると思われる。

（参考）過去5年間の株価増減率（M&A対象企業、実施年）

アストラゼネカ +105% (Alexion, 2020)
アッヴィ +111% (Allergan, 2019)
ブリストルマイヤーズ・スクイブ -2% (Celgene, 2019)
タケダ薬品 -35% (Shire, 2018)

大型M&Aを実施した製薬企業の株価推移（過去５年間）

シャイアー買収は「のれん代」の問題にとどまらず、足元の業績にも大きく影響している。下の表にみられるように、直近の四半期（7-9月期）のグローバル製薬企業の売上収益は前年同期比10％から17％の増収と好調であり、なかにはCOVID-19ワクチンで成功したファイザー（2.3倍）やM&Aに成功したアストラゼネカ（+48％）に対して、タケダ薬品はわずか３%増にとどまっており、株価の大幅な下落は当然な結果である。

下記の表は、海外企業の直近３か月間（7-9月期）業績と比較するためにタケダ薬品の第2四半期業績から第1四半期の実績を差し引いて売上収益の伸び率を計算した結果を示している。その作業の途中で気になったのはタケダ薬品の決算短信の記述では業績の実態が分かりづらいという問題である。4-9月期の実質売上収益の前年比は0.5％増にとどまるが、決算短信の記述では4.4％増と誤解しやすくなっている。意図的ではないかも知れないが誤解を招きやすい。

下のチャートで見られる通り、タケダ薬品の株価は国内企業との比較でも見劣りしているが、業績の不透明さが影響しているものと思われる。日経平均株価が直近３か月間で6.4％下落したなかでタケダ薬品は20％近く下落している。過去５年間で見ると、第一三共（3.5倍）と中外製薬（3.3倍）が大きく伸びている。アステラス（+12％）とエーザイ（+2％）は日経平均（+44％）を下回ったがタケダ薬品（マイナス32％）はさらに低調であった。原因としてはシャイアー買収による業績悪化、開発パイプラインの実態と足元の業績に対する説明が不十分であるといった要因が総合的に影響した結果と思われる。

国内製薬企業との株価比較

ブレヤンジ再発/難治性大細胞型B 細胞リンパ腫2 次療法、20 年来の標準療法の転帰を凌駕

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)の 抗CD19 CAR T 細胞療法ブレヤンジ(一般名：リソカブタゲン マラルユーセル; liso-cel)を評価する第3 相TRANSFORM 試験の中間解析データが、63 回米国血液学会(ASH)年次総会で口頭発表された(Abstract＃91)。

本試験は、再発または難治性の大細胞型B 細胞リンパ腫(LBCL)の成人を
対象にした2 次療法として、救済化学療法、続いて高用量の化学療法と自家造血幹細胞移植(HSCT)からなる標準療法と比較した。ブレヤンジは、標準療法と比較して、主要評価項目の無イベント生存率(EFS)の中央値を10.1 カ月(95%CI：6.1-NR)に改善したが、標準療法は2.3 カ月(95%CI：2.2-4.3)の改善に留まり、ブレヤンジによりEFSイベントのリスクを65%減少された（HR：0.349; p <0.0001）。ブレヤンジを受けた86%が完全または部分奏効を達成し、66%が完全奏効を達成した。標準療法では48%が奏効を達成し、39%が完全奏効を達成した(p <0.0001)。無増悪生存期間の中央値は、標準療法5.7 カ月、ブレヤンジ14.8 カ月であった (HR：0.406; p = 0.0001)。全生存期間は未達であるが、標準療法と比較してブレヤンジを支持する傾向が示された(HR：0.509、95%CI：0.258-1.004、p = 0.0257)。 ブレヤンジは、重症サイトカイン放出症候群(CRS)および神経系イベントの発生率が非常に低い管理可能な安全性プロファイルを示し、この2 次療法では新たな安全性シグナルは観察されなかった。

TYK2阻害薬による尋常性乾癬治療の承認申請

 11/29, BMY, PsO, TYK2

Bristol Myers Squibb’s Applications for Deucravacitinib for the Treatment of Moderate to Severe Plaque Psoriasis Accepted by U.S. Food and Drug Administration and Validated by European Medicines Agency

• ブリストルマイヤーズ・スクイブが中等度から重度の尋常性乾癬の治療薬をめざすデュークラバシチニブの承認申請を米国FDAおよび欧州医薬品庁が受理した。

PD-1阻害薬による尿路上皮がんの術後補助療法

 08/20, BMY, PD-1, Urothelial carcinoma

U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) for the Adjuvant Treatment of Patients with High-Risk Urothelial Carcinoma

• FDAはPD-1阻害薬オプジーボによる「尿路上皮がんの高リスク患者に対する補助療法」を追加承認した。

BMS、OPDIVO 単剤のsorafenib 治療後の肝細胞癌の米国加速承認の効能を自主的取り下げ

7 月23 日、Bristol Myers Squibb(BMS)が、OPDIVO(nivolumab)の単剤療法による、sorafenib (NEXAVAR)治療後の肝細胞癌の効能の自主的取り下げについて声明を発表した。

1. BMS のステートメント

FDA と協議して、sorafenib(NEXAVAR)による前治療歴の有る肝細胞癌(HCC)患者に対するOPDIVO(nivolumab)の単剤療法の効能を自主的に米国市場から取り下げるという困難な決定を下した。この措置は、臨床上のベネフィットを確認試験で証明することが加速承認の市販後の要件であるが、これを満たしていない加速承認で取得したチェックポイント阻害剤の効能に対するFDA の業界全体にわたる評価に基づいている。この決定は、4 月開催のFDA 腫瘍薬諮問委員会(ODAC)における審議結果と、その後のFDA との協議が含まれる。HCC に対するOPDIVO の治療はYERVOY との併用療法が生きている。

2. OPDIVO のHCC 効能の経緯

本効能のsBLA は、2017 年3 月24 日に申請され、同年9月22 日に迅速承認プログラムの下で加速承認され、この設定での使用が承認された最初の免疫療法剤になった。加速承認の要件として確認臨床試験の完了が2019 年12 月、最終報告書の提出が2020 年9 月に設定された。加速承認は、第1/2 相CheckMate-040 試験における奏効率に基づいていた。1 次療法の設定でOPDIVO vs. sorafenib による無作為化確認試験としてCheckMate-459 試験を実施したが、事前に指定された主要評価項目の分析による全生存期間が統計的有意差を示すことが出来なかった。

参考 CheckMate-459 試験結果概要

本試験において、OPDIVO は予め計画された解析で、主要評価項目の全生存期間(OS)に対して統計学的に有意差を示せなかった [ハザード比(HR)= 0.85、95%CI：0.72-1.02、p=0.0752]。OPDIVO 群で新たな安全性シグナルは認められなかった。今後、本試験の詳細な結果を学会で発表する予定。CheckMate -459 試験において、OPDIVO は、予め計画された主要評価項目を達成できなかったが、今回の結果は現在の標準治療薬であるsorafenib と比較して、OPDIVO 群で OS において明確な改善傾向を示した。

参考 2021 年4 月開催の腫瘍薬諮問委員会(ODAC)による審議結果

FDA は、抗腫瘍薬における加速承認による効能に関する確認試験で、臨床上のベネフィットの検証に失敗している抗PD-1/PD-L1 抗体薬について、業界全体における審査の一環として、4 月27 日～29 日にかけて、腫瘍薬諮問委員会(ODAC)を開催して、承認の維持の可否について、OPDIVO の前治療歴の有る肝細胞癌(HCC)の患者に対する単剤療法の効能に関する審議を行った。審議の結果、本効能の承認の維持は5 票対4 票で否決された。

3. BMS 上級副社長、オンコロジー開発のヘッドJonathan Cheng 氏のコメント

「我々は、sorafenib の治療歴の有るHCC の治療薬としてのOPDIVO の単剤療法の継続的な承認に関して、ODAC とFDA が取った選択に失望している。HCC は複雑で困難な疾患であり、最初にsorafenib の治療を受け、治療に不耐か、病勢進行した患者にとって、癌免疫療法は重要な治療選択肢である。過去3 年半の間、OPDIVO の単剤療法は、医師がこのニーズに対処するために依存してきた重要な選択肢であり、現在、sorafenib 投与後の設定で最も一般的に使用されている治療法である。OPDIVO は、HCC 患者の治療法として全く新しい方法の先駆けとなった」と述べた。(完)

エーザイ･BMS、エーザイのADC 薬MORAb-202 に関するグローバル戦略的提携契約締結

エーザイとBristol Myers Squibb(BMS)が、エーザイ創製の抗体薬物複合体(ADC)のMORAb-202 の共同開発・共同商業化に関するグローバルな独占的戦略的提携契約を締結した。
MORAb-202は、エーザイ創製の抗葉酸受容体(Folate Receptor: FR)α抗体に、酵素切断リンカーを介して、同じくエーザイ創製の抗癌剤エリブリンを化学結合させたエーザイ初のAD 薬である。良好な薬理学的プロファイルと進行性固形癌に対する単剤による抗腫瘍活性を示し、FRαADC としてbest-inclassのポテンシャルが期待される。現在、エーザイがFRα陽性の固形癌(子宮内膜癌、卵巣癌、肺癌、乳癌を含む）を対象として、日本における臨床第1 相試験および米国における臨床第1/2 相試験の2試験を実施中である。両社は、早ければ2022 年にも本剤の承認申請をめざした臨床試験に移行する予定である。 

本契約の経済条件に基づき、BMS は契約締結時に一時金6.5 億$(約680 億円)をエーザイに支払う。うち、2.0 億$(約209 億円)が、今後のエーザイの本剤に関する研究開発費に充当される。また、エーザイは、開発、薬事および販売のマイルストン達成により最大で24.5 億$(約2,560 億円)を受領する

潰瘍性大腸炎に対するS1P受容体作動薬による治療

 05/27, BMY, S1P, Ulcerative colitis

U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s Zeposia® (ozanimod), an Oral Treatment for Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis

• ブリストルマイヤーズ・スクイブが開発した Zeposia（ゼポシア、一般名：オザニモド）を中度から重度の潰瘍性大腸炎患者に対する経口治療薬としてFDAが承認した。

PD-1阻害薬による食道・胃食道接合部がんの術後補助療法

 05/20, BMY, PD-1 (Adjuvant), Esophageal / GE junction cancer

U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) as Adjuvant Treatment of Completely Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer in Patients who have Received Neoadjuvant Chemoradiotherapy

• オプジーボを化学療法による術前補助療法後に全摘手術を受けた食道・胃食道接合部がん患者の術後補助療法としてFDAが承認した。