放射性 リガンド療法 LUTATHERA、進行性胃腸膵神経内分泌腫瘍(GEP-NET)の PFS を改善

ノバルティス は、放射線 リガンド 療法(RLT)の LUTATHERA を用いた第 3 相 NETTER-2 試験で、消化管膵神経内分泌腫瘍(GEP-NET)患者に対して主要評価項目を達成したと発表した。高用量の長時間作用型 octreotide 単剤との比較で、新たに診断された SSTR 陽性、グレード 2 および 3 のGEP-NET 患者の無増悪生存期間(PFS)の有意な改善を示した。
RLT は、放射性原子の力を利用して進行癌に適用することにより、理論的には体内の任意の場所の標的細胞に放射線を照射することができる。ノバルティス は、RLT 生産拠点の ネットワーク全体にわたり、世界的な専門知識や専用 サプライチェーンと製造能力を確立し、米国ニュージャージー 州Millburn、スペインZaragoza、イタリアIvreaで RLT 生産能力を拡大、米国インディアナ 州 Indianapolis に新しい放射性リガンド 製造施設を建設中である。

ノバルティスのジェネリック事業

 08/25 Novartis, Generic, M&A

Novartis announces intention to separate Sandoz business to create a standalone company by way of a 100% spin-off

• ノバルティスはサンド事業を分離し、100%スピンオフにより独立した会社を設立する計画を発表した。　

IL-1阻害薬による非小細胞肺がんの補助療法

 08/15 Novartis, IL-1, Lung cancer

Novartis provides update on Phase III CANOPY-A study evaluating canakinumab as adjuvant treatment in non-small cell lung cancer

• 非小細胞肺がんの補助療法としてカナキヌマブを評価する第 III 相 CANOPY-A 試験の最新情報（失敗）をノバルティスが発表した。　

脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する遺伝子治療の副作用

08/11 Novartis, Gene therapy, Spinal muscular atrophy (SMA)

Zolgensma acute liver failure update - not a new safety signal

• ゾルゲンスマによる急性肝不全の副作用は既知の事象であり、 新しい安全性シグナルではない。

多発性硬化症治療薬タイサブリに対するバイオシミラー製品

 

07/25, Novartis, Biosimilar, Integrin

Applications for proposed first-of-a-kind multiple sclerosis biosimilar natalizumab accepted by US FDA and EMA

• 多発性硬化症に対するクラス初のバイオシミラーとなるナタリズマブ（インテグリン阻害薬タイサブリ）の承認申請が米国FDAおよびEMAによって受理された。

バイオシミラー製品の用量追加に関する承認申請

07/21, Novartis, Biosimilar 

Sandoz Supplemental Biologics License Application accepted by US FDA for biosimilar Hyrimoz® (adalimumab-adaz) high concentration formulation (HCF)

• バイオシミラー製品ハイリモズ（一般名：アダリムマブ）の高濃度製剤（HCF）についてサンドが提出した生物学的製剤追加承認申請（sBLA）が米国FDAにより受理された。

FDA、抗PD-1 阻害剤tislelizumab の切除不能/転移性扁平上皮食道癌に対するBLA 審査延長

世界中の患者の治療のアウトカムとアクセスを改善するための革新的で手頃な価格の医薬品開発に焦点を当てた、グローバル・オンコロジー・バイオ企業BeiGene は、FDA がtislelizumab の、切除不能または転移性扁平上皮食道癌(ESCC)患者に対する2次療法(2L)に関するBLA に対して、審査期間を延長したと発表した。BeiGene と開発パートナーのノバルティスは、FDA に積極的に協力して、必要な査察のスケジュールをできるだけ早く確定するようサポートしている。COVID-19 関連の渡航禁止令のため、中国での必要な査察を実施することができなかったことから、FDA は、査察が完了するまでBLA に対する審査期間を延期するとのことである。
ヨーロッパ、米国、アジアから512 人の患者を登録した第3 相RATIONALE 302 試験では、以前に全身療法を受けた切除不能または転移性ESCC の患者において、tislelizumabは化学療法と比較して、死亡リスクを30％減少(HR = 0.70；95%CI：0.57-0.85；p = 0.0001)し、全生存期間の中央値を2.3 カ月延長した。

FDA, BRAF V600E 変異＋切除不能/転移性固形癌のダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法を承認

FDA は、前の治療後に病勢が進行し、満足のいく代替治療の選択肢の無い、進行BRAF V600E 変異陽性の切除不能または転移性固形癌を有する、6 歳以上の小児および成人の患者の癌種横断的治療法(agnostic)として、ノバルティスが申請したトラメチニブ (メキニスト)とタブラフェニブ (タフィンラー)の併用療法のそれぞれのsNDA に対して、加速承認で認可した。トラメチニブ と併用したタブラフェニブは、BRAF 阻害に固有の耐性があることから、結腸直腸癌の患者には適応されない。また、タブラフェニブは、野生型BRAF 固形癌患者には適応されない。
BRF117019 試験とNCI-MATCH 試験では、131 人の成人患者について、合計54 人(41%、95%CI：33, 50)がORR を経験した。この試験では、高悪性度神経膠腫 と低悪性度神経膠腫のさまざまなサブタイプを含む24 の腫瘍タイプの患者が登録された。最も代表的な腫瘍タイプの中で、ORR は、胆管癌で46%(95%CI：31, 61)、高悪性度神経膠腫で33%(95%CI：20, 48)、低悪性度神経膠腫の場合50%(95%CI ：23, 77)であった。

BRAF V600変異陽性の低悪性度神経膠腫（LGG）小児患者に対するMEK阻害薬とBRAF阻害薬の併用治療

 06/06, NVS, MEK, Brain cancer

Novartis Tafinlar® (dabrafenib) + Mekinist® (trametinib) demonstrates unprecedented efficacy in pediatric patients with BRAF V600 low-grade gliomas in Phase II/III study

BRAF V600変異陽性の低悪性度神経膠腫（LGG）小児患者を対象としたP2/3臨床試験おいて、ノバルティスのタフィンラー（ダブラフェニブ）とメキニスト（トラメチニブ）による併用治療が前例のない有効性を実証した。

CAR-T細胞療法による濾胞性リンパ腫の治療

 05/28, NVS, CAR-T, FL

FDA approves Novartis Kymriah® CAR-T cell therapy for adult patients with relapsed or refractory follicular lymphoma

CAR-T細胞療法キムリア® （ノバルティス）の3番目の適応症として、再発性または難治性の濾胞性リンパ腫の成人患者に対する治療をFDAが承認した。

（参考）カイムリアは2017年8月に世界初のCAR-T細胞療法としてB細胞型急性リンパ性白血病（ALL）の25歳以下の成人および小児に対する治療が承認された。その後、2番目の適応症となる播種性大B細胞2018年5月に大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）が承認されていた。競合するカイト（現、ギリアド）のイエスカルタはカイムリアの承認から３か月遅れて2017年10月にDLBCLを初回効能として承認され、2021年3月に濾胞性リンパ腫（FL）の追加承認を取得している。カイムリアが初回効能とした急性リンパ性白血病（ALL）を含めて白血病に対する適応症は取得していない。しかしながら、2021年売上高はノバルティスのカイムリアが24%増 6億ドルにとどまっているのに対し、ギリアドはイエスカルタが23%増７億ドルと上回り、さらに2020年に承認されたテカルタスが 2億ドル近くに達している。

FDA、キムリアの2 レジメン以上の前治療歴のある再発性/難治性濾胞性リンパ腫を承認

FDA が、2 レジメンあるいはそれ以上の全身療法後の再発又は難治性(r/r)濾胞性リンパ腫(FL)の成人患者の治療に関して、ノバルティスのキムリア(一般名：チサゲンレクルユーセル)を加速承認の下で認可した。加速承認プログラムに従って、この適応症の承認を継続させるには、確認試験において臨床的ベネフィットの検証と説明を承認条件としている。承認申請は、 追跡期間の中央値約17 カ月の時点において、90 人の患者を対象に有効性を評価した、単一群、非盲検、第2 相ELARA 試験のデータに基づいている。キムリアで治療された患者の86%が寛解を経験し、うち68%が完全寛解を達成した。治療における長期にわたる寛解の持続は、最初の寛解から12 カ月後も完全寛解の持続を達成した患者が推定85%存在していたことからも実証された。キムリア は、重度の前治療を受けた患者や難治性疾患、POD24(24 カ月以内に病勢進行)を経験する濾胞性リンパ腫(FL)患者、巨大な癌病変、濾胞性リンパ腫国際予後指数(FLIPI)スコアの高い患者など、リスクの高い患者に有効であることが示された。

PIK3CA関連・過成長スペクトル患者に対する初めての治療薬

 04/06, NVS, PIK3CA, Rare disease

FDA approves Novartis Vijoice® (alpelisib) as first and only treatment for select patients with PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum (PROS)

• FDAはノバルティスのビジョイス（アルペリシブ）をPIK3CA関連・過成長スペクトル(PROS)患者のに対する初めての治療薬として承認した。PI3K阻害薬であるアルペリシブは2019年に乳がんを適応症として承認されたノバルティスのPiqray（ピクレイ）の成分でもある。

FDA、PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum (PROS)の最初で唯一の治療法VIJOICE 承認

FDA が、PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum (PROS) の全身療法が必要な重篤な症状を伴う2 歳以上の小児および成人患者の治療薬としてノバルティスのphosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)阻害剤VIJOICE(alpelisib)を加速承認した。2021 年10 月6 日に50 mg、125 mg、 200 mg 錠のNDA を提出、希少病薬、優先審査の各指定の下、加速承認により奏効率、および奏効期間の代替評価項目を評価して承認された。
PROS は、100 万人当たり推定14 人が発症すると推定される異常増殖と血管系の異常を特徴とする希少疾患である。症状は、生活の質に影響を及ぼし、機能面への影響や発達の遅れから慢性的な痛み、可動性の問題、孤立感に至るまで、患者とその家族にさまざまな身体的、精神的、社会的課題をもたらす可能性がある。PROS の治療は困難な場合が多く、広範囲に及ぶ学際的な治療チームによる協力が必須であり、これまで患者と医師は症状の管理に焦点を当てた介入にしかアクセスできなかった。

Pharma Asset Library > 04/06, NVS, PIK3CA, Rare disease

去勢抵抗性前立腺がんに対する初めての標的放射性リガンド療法

03/23, NVS, SMDC, Prostate cancer

Novartis Pluvicto™ approved by FDA as first targeted radioligand therapy for treatment of progressive, PSMA positive metastatic castration-resistant prostate cancer

• ノバルティスのプルビクト（Pluvicto）を進行性・PSMA陽性の転移性去勢抵抗性前立腺がんに対する初めての標的放射性リガンド療法としてFDAが承認した。

FDA, PLUVICTO を進行性PSMA＋転移性去勢抵抗性前立腺癌の標的radioligand 療法承認

FDA が、ノバルティスのPLUVICTO (lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan) (旧177Lu-PSMA-617)を、他の抗癌剤治療(アンドロゲン受容体経路阻害およびタキサン ベースの化学療法)の前治療歴の有る、前立腺特異的膜抗原(PSA)陽性の転移性去勢抵抗性前立腺癌(PSMA 陽性mCRPC)の成人患者の治療法として承認した。また、LOCAMETZ(Ga 68gozetotide 注射液調製用キット)を同時に承認した。
PLUVICTOは、標的化合物(リガンド)と治療用放射性同位元素(放射性粒子)を組み合わせた精密癌治療の一種である。血流中に投与された後、膜貫通タンパク質PSMA を発現する前立腺癌細胞を含む標的細胞に結合する。一旦結合すると、放射性同位元素からのエネルギー放出が標的細胞と近傍の細胞に損傷を与え、複製能力を破壊し、細胞死を引き起こすことが期待される。
第3 相VISION 試験において、PLUVICTO と標準療法(SOC)の併用療法はSOC 単独療法と比較して、全生存期間(OS)を改善し、死亡のリスクを38%低減した。

Library > 03/23, NVS, SMDC, Prostate cancer 

ノバルティス、BeiGeneTIGIT 阻害剤ociperlimab に関する提携で癌免疫療法のパイプライン強化

ノバルティス は、BeiGene, Ltd.とociperlimab(BGB-A1217)に関するOption、Collaboration 及びLicense 契約を締結し、癌免疫療法における研究開発活動を拡大した。
Ociperlimabは、後期開発段階にあるTIGIT 阻害剤で、TIGIT タンパク質受容体をブロックする新しいクラスの抗癌療法である。ociperlimab は現在、2 本の第3 相臨床試験で進行性非小細胞肺癌に対する評価を進めており、広範囲の固形癌に対して新たな試験が進行中である。その開発はPD-1 阻害剤tislelizumab のノバルティスの開発計画を補完するものである。初期臨床試験でTIGIT 阻害剤は、肺癌、食道癌、胃癌、乳癌、黒色腫などの幅広い固形癌に対して有効となる可能性が示唆されている。

PARライブラリー ＞ TIGIT

ロシュ株式の33％を保有していたノバルティスが全持分を207億ドルでロシュに売却

11/04, NVS, ROG, Governance, Finance
Novartis to sell its Roche stake in a bilateral transaction to Roche

• ノバルティスはロシュ株式の持ち分をロシュとの二社間取引により売却する

 11/26, ROG, Finance

Extraordinary General Meeting of Roche Holding Ltd of the capital reduction by cancellation of the shares to be repurchased from Novartis and of the interim financial statements prepared for the purpose of this transaction

• ロシュは臨時株主総会を開催してノバルティスから買い取る自社株式を償却して減資すること、およびこの手続き反映した財務諸表を承認した

FDA、慢性骨髄性白血病治療薬として新機序のSTAMP 阻害剤SCEMBLIX(asciminib)承認

FDA が2つの異なる効能で慢性骨髄性白血病(CML)の治療薬として、ノバルティスのSCEMBLIX (一般名：asciminib)を承認した。
SCEMBLIXは、 ABL myristoyl pocket に結合するABL/BCR-ABL1 チロシンキナーゼ 阻害剤(TKI)で、初めてFDA に承認されたCML 治療薬である。文献上、STAMP 阻害剤としても知られている。
FDA は、SCEMBLIX を優先審査と希少病薬に指定し、①治療開始24週時点における分子遺伝学的大奏効(MMR)率に基づいて、これまでに2 回以上TKIで治療された慢性期のPhiladelphia 染色体陽性CML(Ph + CML-CP)成人患者に対しては加速承認プログラムで、②T315I 変異陽性のPh + CML-CP 成人患者に対しては完全承認で、それぞれを認可した。SCEMBLIX は、第3 相ASC4FIRST 試験を含めCML-CP の複数の治療ラインについて評価されている。また2021 年2 月にFDA からBreakthrough Therapy に指定された。

FDA、慢性骨髄性白血病治療薬としてNovartis の新作用機序のSCEMBLIX(asciminib)承認

10 月29 日、Novartis は、FDA が2 つの異なる効能からなる慢性骨髄性白血病(CML)の

治療薬としてSCEMBLIX(asciminib)を承認したと発表した。

1. FDA 承認概要

 24 週間の分子遺伝学的大奏効(MMR)率に基づいて、これまでに2 回以上のtyrosine kinase 阻害剤(TKI)の治療歴の有る、慢性期のPhiladelphia(Ph)染色体陽性CML(Ph+ CML-CP)の成人患者に対してSCEMBLIX を加速承認、および T315I 変異を有するPh +CML-CP の成人患者に対する完全な承認をそれぞれ認可した。加速承認プログラムに従って、最初の効能の継続的な完全承認に移行させるには、確認試験により臨床上のベネフィットの確立とその旨のラベルへの記載が必要である。

2. SCEMBLIX のFDA 承認の根拠

第3 相ASCEMBL 試験とT315I 変異を有するPh+CML-CP の患者を対象にした第1 相試験(NCT02081378)結果に基づいている。SCEMBLIX は、24 週間でBOSULIF(bosutinib)と比較してMMR 率をほぼ2 倍に向上させた [25% vs. 13% (P = 0.029)]。副作用のために治療を中止した患者割合は、bosutinib 群(n = 76)の患者と比較してSCEMBLIX 群(n = 156)で3 分の1 以上低率であった(7% vs. 25%)。SCEMBLIX 群で最も一般的な(発生率 ≥20%)副作用と検査値異常は、それぞれ上気道感染症と筋骨格痛でであった。血小板および好中球数の減少、hemoglobin の減少、triglyceride、creatine kinase およびalanine transferase(ALT)の上昇が観察された。T315I 変異を有する患者に関するデータを含む、SCEMBLIX の追加の有効性と安全性の詳細および全処方情報は、 https://www.novartis.us/sites/www.novartis.us/files/scemblix.pdf.を参照のこと。

3. SCEMBLIX

ABL myristoyl pocket に結合することによって機能する最初のFDA 承認のCML 治療薬であり、現在利用可能なTKI 療法に対する耐性および/または不耐を経験している患者にとって重要な進展を示している。科学文献上、STAMP 阻害剤としても知られているSCEMBLIX は、CML-CP について複数の治療ラインにわたって研究が進展されており、SCEMBLIX を1 次療法として評価する第3 相ASC4FIRST 試験が含まれる。

4. CML の治療の現状

多くのCML 患者にとって、現在の治療法は不耐性や抵抗性によって制約を受ける可能性があり、使用可能なTKI の連続使用は失敗率の増加につながると想定される。 2 回のTKI による治療歴の有るCML 患者の解析では、約55%が以前の治療に不耐であったと報告している。さらに、2 次療法の設定におけるプール解析では、最大70%の患者がフォローアップから2 年以内にMMR を達成できないことが示された。さらに、T315I変異陽性患者では、利用可能なほとんどのTKI に耐性であり、病勢進行のリスクが高くなることが知られている。

5. Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).の血液学者で骨髄増殖性腫瘍プログラムLeader Dr. Michael J. Mauro のコメント

現在使用可能な治療法で失敗した場合、治療の副作用が不耐の場合、またはその両方の場合、CML の治療が困難に直面する可能性が高くな

る。CML 治療の展望は、この血液癌と闘うためのこの新しい治療法を使用して、2 番目の治

療に切り替えたが、病勢の改善に至らない患者や、T315I 変異を発症し、著しく悪化してい

る患者の治療に役立つと期待している」と述べた。(完)(主な出典：https://www.novartis.com/news/media-releases/fda-approves-novartis-scemblix-asciminib-novel-mechanism-action-treatment-chronic-myeloid-leukemia他)

新規メカニズムSTAMPを標的とする慢性骨髄性白血病（CML）の治療薬

10/29, NVS, BCR-ABL, CML

FDA approves Novartis Scemblix® (asciminib), with novel mechanism of action for the treatment of chronic myeloid leukemia

• FDAは慢性骨髄性白血病の治療薬として新規メカニズムを持つノバルティスのセンブリックス（Scemblix、一般名アシミニブ）を承認した。