2seventy bio と JW Therapeutics 提携、T 細胞ベースの免疫療法・自己免疫療法 R&D 加速

癌免疫細胞療法のリーダーの 1 社 2seventy bio, Inc. (2seventy)と、上海に拠点を置き、細胞免疫療法の開発、製造、商業化に注力している独立系の革新的バイオ企業 JW Therapeutics (JW)は、戦略的提携を拡大する方針を発表した。
今回の戦略的提携の拡大は、2022 年に確立されたパートナーシップに基づいており、もともと大中華圏で T 細胞ベースの免疫療法製品をより迅速に探索するために設計された、同社の橋渡し研究および臨床細胞療法の開発技術基盤に基づいて構築されている。具体的には、両社は2seventy の パイプラインから最大 2 つの候補を追加する。1 つは T 細胞受容体(TCR)技術を用いた固形癌に対する効能、もう 1 つは CAR T 細胞療法を用いた自己免疫疾患の効能を目指す。

CBMG、ヤンセンと抗CD19・CD20 二重特異性及び抗CD20 CAR-T のグローバル独占契約

米国と中国に拠点を置くCellular Biomedicine Group Inc. (CBMG) は、癌および自己免疫疾患に対する革新的な細胞療法の創製と開発に焦点を当てた臨床段階のバイオ医薬品企業で、Janssen Biotech, Inc.(ヤンセン)と、非ホジキンリンパ腫（NHL）の治療法として開発中の抗CD19 およびCD20 二重特異性CAR-T 療法C-CAR039、および抗CD20 CAR-T 療法C-CAR066 に関して、グローバル提携契約およびライセンス契約を締結した。
FDA は、再発/難治性びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (r/rDLBCL) に対する C-CAR039 をFast track および再生医療先端療法 (RMAT) の指定を付与した。さらに、C-CAR039 は濾胞性リンパ腫 (FL)の治療薬として FDA が希少疾病薬に指定し、C-CAR039 とC-CAR066 は共にFDA からIND 申請が認可されている。

カービクティ第3 相CARTITUDE-4 試験、主要評価項目の早期達成で盲検解除勧告

ジョンソン エンド ジョンソン傘下のヤンセンファーマは、抗BCMA CAR T 細胞療法であるカービクティ（一般名：シルタカブタゲン オートルユーセル）を、ポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン(PVd)又はダラツムマブ、ポマリドミド、及びデキサメタゾン(DPd)と比較評価する第3 相CARTITUDE-4 試験で、再発したレナリドミド抵抗性多発性骨髄腫患者の治療に関して、事前に設定した最初の中間解析で、無増悪生存期間(PFS)の有意な改善という主要評価項目を達成した。主要評価項目の達成により、独立データ監視委員会が試験の盲検解除を勧告した。
カービクティは、BCMA を標的とする遺伝子改変自己T 細胞免疫療法であり、CAR 陽性T 細胞にBCMA を発現する細胞を排除するように指示する遺伝子をコードする導入遺伝子で患者自身のT 細胞を再プログラミングすることを含んでいる。BCMA は主に、悪性多発性骨髄腫 B 系統細胞、ならびに後期B 細胞および形質細胞の表面に発現していることが知られている。 CARVYKT CAR タンパク質は、ヒトBCMA に対して高い親和力を与えるように設計された2 つのBCMA を標的とする単一ドメインを特徴としている。

CHMP, EB ウイルス陽性移植後リンパ増殖性疾患治療法としてEVBALLO(tabelecleucel)の承認勧告を採択

EMA のヒト用医薬品委員会 (CHMP) が、少なくとも 1 回の前治療歴を有する再発または難治性のEpstein-Barr virus 陽性移植後リンパ増殖性疾患(EBV+ PTLD)の成人および小児患者の治療法として、Atara Biotherapeutics, Inc. (Atara)とPierre Fabreが開発中の他家T 細胞療法EBVALLO(一般名tabelecleucel)の単剤療法に対して、承認勧告を採択した。
EBVALLO は、同種異系(他家) EBV 特異的 T 細胞免疫療法であり、HLA に制限された方法で EBV 感染細胞を標的にしてこれらを排除する。FDA からリツキシマブ抵抗性 EBV 関連リンパ増殖性疾患 (LPD)治療薬としてBreakthrough Therapy の指定を受けており、希少病薬の指定も受けている。EUでは希少病薬に指定されていて、EMA からは、同種(他家)造血幹細胞移植 (HCT) の環境における EBV＋PTLD患者の治療に対してPRIMEスキームの指定を受けた。 EBV+ PTLDは、患者のT 細胞活性が免疫抑制によって損なわれた場合に、移植後に発生する、稀で急性の、潜在的に致命的な血液悪性腫瘍である。

Kiteの自社製品製造用南California viral vector製造施設、FDAから承認を取得し能力強化

Gilead Sciences傘下のKite Pharma は、FDAが、カリフォルニア州Oceansideにある同社のretroviral vector (RVV) 製造施設における商業生産の申請を承認したと発表した。
viral vectorは、特定の血液癌を治療するKiteの細胞療法を製造するために必要な、重要なコンポーネントである。Kite は、社内で商業用および臨床試験用のviral vector製造能力を持つ唯一の細胞療法企業であり、強力な外部供給パートナーを更に強化するものである。自社施設によって提供されるタイムリーで信頼できるviral vector生産の確実性は、CAR T細胞療法を大規模な商業規模で確実に提供し、将来の治療法を開発する臨床試験への供給を提供するための不可欠な強化である。

BCMAを標的とするCAR-T細胞療法による難治性多発性骨髄腫の治療

 08/10 BMS, BCMA, CAR-T, Multiple myeloma

Bristol Myers Squibb and 2seventy bio Announce Topline Results from KarMMa-3 Trial Showing Abecma (idecabtagene vicleucel) Significantly Improves Progression-Free Survival Versus Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma

• BCMAを標的とするCAR-T細胞療法アベクマ（Abecma、イデカブタジーン ビクレウセル）が再発および難治性多発性骨髄腫の治療において標準療法と比較して無増悪生存期間を大幅に改善することを示した KarMMa-3 試験のトップライン成績をブリストル マイヤーズ スクイブと 2seventyバイオが発表した。　

CAR-T細胞療法による大細胞型B細胞リンパ腫の二次治療

 06/24, BMY , CAR-T , LBCL

U.S. FDA Approves Bristol Myers Squibb’s CAR T Cell Therapy Breyanzi® for Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma After One Prior Therapy

　ブリストル・マイヤーズスクイブのCAR T細胞療法 Breyanziによる再発性または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫に対する二次療法を米国FDAが承認。昨年（2021年）2月の初回承認は三次療法以降の適応だった。

　ブレヤンジ（Breyanzi）はこれまでに播種性（Diffuse）の大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）で承認されているイエスカルタ（2017年）、キムリア（2018年）といったCAR-T療法と同じくCD-19を標的としているが、今回の承認により、CAR-T療法として最も幅広いLBCL効能となった。

Galapagos、CellPoint とAboundBio を買収し、次世代CAR T 細胞療法へのアクセスを加速

Galapagos NV(Galapagos)、CellPoint 及びAboundBio の3 社は、Galapagos がCellPoint 及びAboundBio を買収する最終正式契約を締結し、ポートフォリオと機能を大幅に拡大しつつ、Galapagos の次世代CAR T 細胞療法を推進することに合意した。
CellPoint は、CAR-T 療法の7 日間での製造を可能にし、複雑なロジスティクスを回避することにより、現在のCAR- T 治療の重要な制限に対応した新しい医療現場(Point of Care)での供給モデルを開発した。CellPoint の分散型供給モデルを使用した臨床試験は、ベルギー、スペイン、オランダの規制当局によって認可されている。CD19 CAR-T 療法を用いたR/RNHL およびR/RCLL の2 本の第1/2a 相試験が現在進行中であり、2023 年前半にトップラインの結果が期待され、CAR-T 療法のPoint-of-Care 供給モデルの迅速な臨床での検証の機会を提供する。
AboundBio の業界をリードする完全ヒト抗体library は、重鎖可変(VH) domain、scFv、Fabs2 などの多様な結合フォーマットを、従来のCAR-T 療法に組み込み、多様な開発の可能性を提供する。
CellPoint の分散型Point-of-Care 製造モデルとAboundBio の最先端の完全ヒト抗体ベースの機能により、CAR-T 療法のパラダイムシフトの可能性があり、次世代CAR-T 細胞と二重特異性抗体の技術を提供する。

CAR-T細胞療法による濾胞性リンパ腫の治療

 05/28, NVS, CAR-T, FL

FDA approves Novartis Kymriah® CAR-T cell therapy for adult patients with relapsed or refractory follicular lymphoma

CAR-T細胞療法キムリア® （ノバルティス）の3番目の適応症として、再発性または難治性の濾胞性リンパ腫の成人患者に対する治療をFDAが承認した。

（参考）カイムリアは2017年8月に世界初のCAR-T細胞療法としてB細胞型急性リンパ性白血病（ALL）の25歳以下の成人および小児に対する治療が承認された。その後、2番目の適応症となる播種性大B細胞2018年5月に大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）が承認されていた。競合するカイト（現、ギリアド）のイエスカルタはカイムリアの承認から３か月遅れて2017年10月にDLBCLを初回効能として承認され、2021年3月に濾胞性リンパ腫（FL）の追加承認を取得している。カイムリアが初回効能とした急性リンパ性白血病（ALL）を含めて白血病に対する適応症は取得していない。しかしながら、2021年売上高はノバルティスのカイムリアが24%増 6億ドルにとどまっているのに対し、ギリアドはイエスカルタが23%増７億ドルと上回り、さらに2020年に承認されたテカルタスが 2億ドル近くに達している。

FDA、キムリアの2 レジメン以上の前治療歴のある再発性/難治性濾胞性リンパ腫を承認

FDA が、2 レジメンあるいはそれ以上の全身療法後の再発又は難治性(r/r)濾胞性リンパ腫(FL)の成人患者の治療に関して、ノバルティスのキムリア(一般名：チサゲンレクルユーセル)を加速承認の下で認可した。加速承認プログラムに従って、この適応症の承認を継続させるには、確認試験において臨床的ベネフィットの検証と説明を承認条件としている。承認申請は、 追跡期間の中央値約17 カ月の時点において、90 人の患者を対象に有効性を評価した、単一群、非盲検、第2 相ELARA 試験のデータに基づいている。キムリアで治療された患者の86%が寛解を経験し、うち68%が完全寛解を達成した。治療における長期にわたる寛解の持続は、最初の寛解から12 カ月後も完全寛解の持続を達成した患者が推定85%存在していたことからも実証された。キムリア は、重度の前治療を受けた患者や難治性疾患、POD24(24 カ月以内に病勢進行)を経験する濾胞性リンパ腫(FL)患者、巨大な癌病変、濾胞性リンパ腫国際予後指数(FLIPI)スコアの高い患者など、リスクの高い患者に有効であることが示された。

Caribou Biosciences、他家抗CD19CAR-T 細胞療法CB-010 奏効率100%初期臨床データ発表

臨床段階のCRISPR ゲノム編集バイオ医薬品企業Caribou Biosciences, Inc.(Caribou)は、再発または難治性B 細胞非ホジキンリンパ腫(r / r B-NHL)患者を対象にしたCB-010 の第1 相ANTLER 試験のコホート1(n = 5 評価可能)における奏効率(ORR)が100%、完全奏効率(CR)が80%という初期結果を、6 月中旬開催される欧州血液学会で発表を予定している。
CB-010は、Cas9 CRISPR hybrid RNA-DNA(chRDNA)技術を使用してデザインされた他家抗CD19 CAR-T 細胞療法で、CD19 特異的CAR をTRAC 遺伝子に挿入し、PD-1 をノックアウトして抗腫瘍活性の持続性を高めている。PD-1 をノックアウトした初めてのCAR-T 細胞である。

CAR T細胞療法による大細胞型B細胞リンパ腫(LBCL)の第一次選択治療

04/01, GILD, CAR-T, LBCL, 1st Line

Yescarta® Receives U.S. FDA Approval as First CAR T-cell Therapy for Initial Treatment of Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma (LBCL)

• ギリアドの子会社となったカイトが開発したイエスカルタ（Yescarta）は再発性または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫(LBCL)の初期治療となる初めてのCAR T細胞療法として米国FDAの承認を取得した。

FDA、CAR-T 療法YESCARTA の再発性/難治性大細胞型B細胞リンパ腫の1次療法を承認

FDAが1 次化学免疫療法に抵抗性か、あるいは、1 次化学免疫療法から12 カ月以内に再発した、大細胞型B 細胞リンパ腫の成人患 者に対して、ギリアド サイエンシズ 傘下のKite Pharma のCAR-T細胞療法YESCARTA(axicabtagene ciloleucel)の効能追加を承認した。ZUMA-7 試験において、YESCARTA は標準療法(SOC)に比べて、無イベント生存率(EFS)を有意に改善した（ハザード比0.398; P <0.0001)。YESCARTAはSOC に対して2 年生存率を2.5倍以上増加させ(40.5% vs. 16%)、EFS中央値を4 倍以上延長した(8.3 カ月 vs. 2.0 か月)。ZUMA-7 試験は、この種の最初で最大規模の臨床試験であり、追跡期間が最も長いという画期的な試験でもあるとされている。全米総合癌ネットワーク(NCCN)は、びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫(DLBCL)の「再発性疾患<12 カ月または原発性難治性疾患」の治療に、「カテゴリー1」の推奨としてYESCARTA を加えた。YESCARTA は、NCCN の「カテゴリー1」の推奨を受けた最初のCART 細胞療法である。

BCMAを標的とするCAR-T細胞療法による多発性骨髄腫の治療

 02/28, JNJ, CAR-T, BCMA, MM

U.S. FDA Approves CARVYKTI™ (ciltacabtagene autoleucel), Janssen’s First Cell Therapy, a BCMA-Directed CAR-T Immunotherapy for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

• FDAはヤンセンにとって初の細胞療法となる、BCMA標的CAR-T免疫療法カルビクティ（cilta-cel）を再発/難治性の多発性骨髄腫に対する治療として承認した。

BCMA標的CAR-T細胞療法による多発性骨髄腫（MM）の治療

 02/28, JNJ, CAR-T, BCMA, MM

U.S. FDA Approves CARVYKTI™ (ciltacabtagene autoleucel), Janssen’s First Cell Therapy, a BCMA-Directed CAR-T Immunotherapy for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

• FDAはヤンセンにとって初の細胞療法となる、BCMA標的CAR-T細胞療法カルビクティ（cilta-cel）を再発/難治性の多発性骨髄腫に対する治療として承認した。

FDA、Allogene Therapeutics のAlloCAR T™ 関連の全ての臨床試験のClinical Hold を解除

Allogene Therapeutics（Allogene）のALLO-501A CART 細胞療法について、ALPHA2 試験で治療された1 人の患者に染色体異常の発症が報告され、2021 年10 月7 日にFDA からAlloCART™ 関連の臨床試験を中断するよう指示されていた。
上記の患者に認められた染色体異常とAlloCART 製品との関連性は認められず、Allogene 製造プロセスまたはTALEN®遺伝子編集に関連していないことが確認されたため、臨床試験のclinical holdが解除された。
AlloCART プラットフォーム全体の臨床試験を可及的早期に再開するためのFDA との協議が予定されている。再発/難治性大細胞型B 細胞リンパ腫を対象としたALLO-501A のピボタル第2相試験は2022 年半ばに開始される予定である。

ブレヤンジ再発/難治性大細胞型B 細胞リンパ腫2 次療法、20 年来の標準療法の転帰を凌駕

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)の 抗CD19 CAR T 細胞療法ブレヤンジ(一般名：リソカブタゲン マラルユーセル; liso-cel)を評価する第3 相TRANSFORM 試験の中間解析データが、63 回米国血液学会(ASH)年次総会で口頭発表された(Abstract＃91)。

本試験は、再発または難治性の大細胞型B 細胞リンパ腫(LBCL)の成人を
対象にした2 次療法として、救済化学療法、続いて高用量の化学療法と自家造血幹細胞移植(HSCT)からなる標準療法と比較した。ブレヤンジは、標準療法と比較して、主要評価項目の無イベント生存率(EFS)の中央値を10.1 カ月(95%CI：6.1-NR)に改善したが、標準療法は2.3 カ月(95%CI：2.2-4.3)の改善に留まり、ブレヤンジによりEFSイベントのリスクを65%減少された（HR：0.349; p <0.0001）。ブレヤンジを受けた86%が完全または部分奏効を達成し、66%が完全奏効を達成した。標準療法では48%が奏効を達成し、39%が完全奏効を達成した(p <0.0001)。無増悪生存期間の中央値は、標準療法5.7 カ月、ブレヤンジ14.8 カ月であった (HR：0.406; p = 0.0001)。全生存期間は未達であるが、標準療法と比較してブレヤンジを支持する傾向が示された(HR：0.509、95%CI：0.258-1.004、p = 0.0257)。 ブレヤンジは、重症サイトカイン放出症候群(CRS)および神経系イベントの発生率が非常に低い管理可能な安全性プロファイルを示し、この2 次療法では新たな安全性シグナルは観察されなかった。

B細胞急性リンパ性白血病（ALL）の成人患者に対する初めてのCAR-T療法

10/01, GILD, CAR-T, ALL

U.S. FDA Approves Kite’s Tecartus® as the First and Only Car T for Adults With Relapsed or Refractory B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia

米国FDAはカイト（ギリアド子会社）のテカルタス（Tecatus）を再発・難治性のB細胞急性リンパ性白血病の成人患者に対する初めてのCAR-T療法として承認した。

CAR-T細胞療法について患者さん向けの解説

弊社Webinar「メガファーマ経営の研究」製薬産業分析の基礎：各論第2回では、毎回３つずつとりあげる薬効クラスの一つとしてCAT-T細胞療法を取り上げました。そのための参考資料を検索していた際に下記、駒込病院腫瘍内科 下山　達 先生によるご解説が見つかりました。患者さん向けに解かりやすく丁寧に説明しておられます。

リンク＞　駒込病院 スタッフコラム

イエスカルタの再発性/難治性濾胞性リンパ腫の長期データ、標準療法の生存率を大幅改善

ギリアド・サイエンシズ傘下のKite Pharma の、再発または難治性低悪性度非ホジキンリンパ腫(iNHL)の濾胞性リンパ腫(FL)患者の治療法として承認された最初で唯一のCAR T細胞療法イエスカルタ(一般名：アキシカブタゲン シロルユーセル)のピボタル第2 相ZUMA-5試験追跡調査結果が第26 回欧州血液学会年次総会(EHA 2021)で発表された(Abstract＃LB1904)。

最小追跡調査期間18 カ月において、患者の94%が奏効(ORR)を達成し、副次的評価項目の無増悪生存期間(PFS)と全生存期間(OS)の中央値は未到達であった。ZUMA-5 試験と外部対照コホートSCHOLAR-5 の患者データを比較した加重分析で、イエスカルタは現在の標準療法よりも優れたOS およびPFS を示した。

（参考）
CAR-T細胞療法として世界で初めて承認されたカイムリアは急性リンパ性白血病（ALL）を初回適応症とし、翌年に播種性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の効能が追加された。ギリアドが後に買収したカイトが開発したイエスカルタも2017年に承認されたが適応症はDLBCLだけであった。適応症に白血病（ALL）はないものの、イエスカルタの売上高はカイムリアを上回り、2020年は5.6億ドルとなった。本年（2021年）3月には濾胞性リンパ腫（FL）の効能追加が承認された。