エンハーツ、HER2 変異陽性進行性非小細胞肺癌患者への初の抗 HER2 療法として EC 承認

EU において、第一三共とアストラゼネカ のエンハーツ (一般名：トラスツズマブ デルクステカン) の単剤療法が、白金製剤ベースの化学療法後に全身治療が必要で、かつ HER2 (ERBB2)変異を有する進行性非小細胞肺癌(NSCLC)の成人患者に対し、免疫療法の治療歴の有無に関りなく承認された。
今回の承認は、ヒト用医薬品委員会(CHMP)の承認勧告に基づいて2021 年 1 月の条件付初回承認の一部変更承認である。第 2 相 DESTINY-Lung02 試験において エンハーツは、盲検下独立中央審査による評価により、前治療歴の有る進行性又は転移性 HER2 変異 NSCLC 患者に対して 49.0%(95%CI：39.0-59.1)の確定奏効率(ORR)を示した（完全奏効率1%、部分奏効率48%）。奏効期間中央値は 16.8 カ月(95% CI：6.4 - 推定不能)であった。
EU 承認により、HER2 変異陽性 NSCLC に対するマイルストン支払いとして、アストラゼネカから第一三共に 7,500 万$が支払われる予定。

抗 TROP2 ADC Dato-DXd 第 3 相, 進行 NSCLC 共主要評価項目の PFS 達成、OS 評価継続

第一三共と アストラゼネカが共同開発中の抗 TROP2 ADC datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)の第 3 相 TROPION-Lung01 試験の最初の結果は、少なくとも 1 回の前治療歴の有る局所進行、又は転移性非小細胞肺癌(NSCLC)に対して、標準化学療法の ドセタキセルに比べ、共主要評価項目の１つの無増悪生存期間(PFS)については、統計的に有意な改善を示せたが、もう 1 つの主要評価項目の全生存期間(OS)については、統計的有意差が、事前に設定した閾値に到達しなかったため、試験を継続し評価するとした。安全性面でも間接性肺疾患でも複数のグレード 5(死亡例)が発生したと発表した。

エーザイ、抗体薬物複合体BB-1701についてBlissBioと戦略的提携に向け共同開発契約締結

エーザイは、抗体薬物複合体(ADC) BB-1701 について、Bliss Biopharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd.(中国浙江省、BlissBio)と戦略的提携に向けたオプション権を有する共同開発契約を締結したと発表した。
BB-1701は、エーザイ創製の抗癌剤 エリブリンを、リンカーを介して抗 HER2 抗体に化学結合させた ADC で、HER2 を発現している乳癌、肺癌をはじめとした固形癌への直接的な細胞毒性（免疫原性細胞死を含む）、バイスタンダー効果および免疫応答誘導性細胞死などの複合的な作用機序による抗腫瘍効果が期待される。エリブリン を ペイロード としたリンカー-ペイロードは、エーザイの米国研究拠点である Exton Site が開発した独自の技術基盤であり、様々な抗体への結合を検討している。2018 年に締結した両社によるライセンス契約に基づいて、エーザイは、エリブリンをペイロードとした複数の ADC について、BlissBio にグローバルな独占的開発権を付与している。BB-1701 について、現在 BlissBio が実施している第 1/2 相臨床試験の状況を踏まえ、共同開発を行うことになった。

Mirati、進行/転移性非小細胞肺癌に対するアダグラシブ＋キイトルーダ併用1次療法最新結果発表

臨床段階のオンコロジー薬開発企業Mirati Therapeutics, Inc. (Mirati)は、全てのPD-L1 サブグループにおいて KRAS G12C変異を有する非小細胞肺癌(NSCLC)の1次療法として、アダグラシブ [400mgを1日2回(BID)] とキイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)の同時併用を評価する、第2相KRYSTAL-7試験、および第1b相KRYSTAL-1試験コホートの予備的結果を発表した。アダグラシブ＋ペムブロリズマブの併用は、KRAS G12C変異を有する進行/転移性NSCLC患者の1次療法として良好な忍容性と有望な予備的有効性を示した。これらの知見は、2022年 ESMO Immuno-Oncology Annual Congressで口頭発表された(#LBA4)。
アダグラシブ(MRTX849)は、KRASG12Cタンパク質が 24～48時間毎に再生するため、KRASG12C変異癌の治療に重要な特性である標的阻害を維持するように最適化された、開発中の高度に選択的で強力な KRASG12C に対する経口低分子阻害薬である。基礎研究から、この薬物が長い半減期と広範な組織分布を有し、忍容性が高いことが示されている。アダグラシブは、KRASG12C 変異を有する、NSCLC、結腸直腸癌(CRC)、膵臓癌(PC)、およびその他の固形癌に対して、中枢神経系への移行性と単剤での有効性が示されている。また、進行性固形癌患者を対象に、他の抗癌療法との併用療法の評価を進めるため、いくつかの臨床試験が開始されている。

Exscientia, 進行性固形癌に対するAI 創製EXS-21546 の第1/2 相試験のCTA の承認を取得

英国オックスフォード に拠点を置くAI 製薬企業Exscientia plc (Exscientia)の、第1/2 相IGNITE-AI 臨床試験申請(CTA；clinical trial application)が認可されたことから、欧州における初の臨床試験実施施設における臨床試験の開始が可能になった。
第1/2 相IGNITE-AI 試験は、免疫療法の再発または難治性の腎細胞癌(RCC)、および非小細胞肺癌(NSCLC)患者を対象に、Exscientia のA2A 受容体拮抗薬EXS-21546 ('546)と抗 PD-1療法と組み合わせて評価する試験である。この試験では、最大110 人の患者を対象に、安全性、有効性、薬物動態、および薬動力学を評価する。 Exscientia は、'546 活性の評価とその選択バイオマーカーの検証後、乳癌を含む追加の腫瘍タイプに拡大する予定である。

MEDI5752 又はペムブロリズマブ＋カルボプラチン/ペメトレキセド第1b/2 相併用1 次療法

アストラゼネカが開発中の抗PD-1×抗CTLA-4 二重特異性抗体MEDI5752 について、治療歴の無い非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する第1b/2 相試験結果を欧州臨床腫瘍学会(ESMO)で発表した(Abstract #LBA56)。
MEDI5752 は、PD-1+ 活性化 T 細胞 CTLA-4 に優先的に結合するように設計された抗PD-1/CTLA-4 二重特異性抗体である。
R Cohort で、患者はカルボプラチン/ペメトレキセド(CP)×4 を投与され、続いてペメトレキセド維持療法＋1500 mg Q3W MEDI5752 (M1500+C)または ペメトレキセド (P+C)のいずれかが投与された。後のS Cohort で、患者は 750 mg Q3W MEDI5752 + CP (M750+C)を投与された。
追跡期間の中央値約3.9 カ月時点で、ITT 患者集団で 44%、PD-L1<1%患者集団で 48%のORR を達成した。

IL-1阻害薬による非小細胞肺がんの補助療法

 08/15 Novartis, IL-1, Lung cancer

Novartis provides update on Phase III CANOPY-A study evaluating canakinumab as adjuvant treatment in non-small cell lung cancer

• 非小細胞肺がんの補助療法としてカナキヌマブを評価する第 III 相 CANOPY-A 試験の最新情報（失敗）をノバルティスが発表した。　

TROP-2標的ADC抗体薬による進行性非小細胞肺がんの治療

 08/09, AZN, Daiichi-Sankyo, TROP-2, NSCLC

Datopotamab deruxtecan-based combinations show promising clinical activity in patients with advanced non-small cell lung cancer

• 進行性非小細胞肺がん患者においてダトポタマブ デルクステカンをベースとする併用療法が有望な臨床効果を示した。

MET 過剰発現の肺がんに対するEGFR阻害薬とMET阻害薬の併用

 08/08 AstraZeneca, MET, EGFR, Lung cancer

Tagrisso plus savolitinib demonstrated 49% objective response rate in lung cancer patients with high levels of MET overexpression and/or amplification in SAVANNAH Phase II trial

• タグリッソとサボリチニブの併用はMET 過剰発現および/または増幅レベルが高い肺がん患者を対象としたSAVANNAH 第 II 相試験において49% の客観的奏効率を示した 。

アムジェン、KRAS G12C 阻害剤ルマケラス の併用・HLE BiTE tarlatamab をWCLC で発表

アムジェンは、8 月 6 日～ 9 日にオーストリアのウィーンで開催中の国際肺癌学会(IASLC)2022 年肺癌世界会議 (WCLC) で3 つの新しいデータセットを報告した。
発表は、① KRAS G12C 阻害剤ルマケラス (一般名：ソトラシブ)とペムブロリズマブまたはアテゾリズマブ、および ② ルマケラスと低分子タンパク質tyrosine phosphatase 2(SHP2) 阻害剤 RMC-4630 との新たな併用療法の結果が含まれる。さらに、③ 小細胞肺癌(SCLC) におけるdelta-like ligand 3 (DLL3)を標的とする、first-in-class の半減期延長二重特異性 T 細胞エンゲージャー (HLE BiTE®) 分子 tarlatamab の安全性と有効性を評価する第 1相用量探索および拡大試験の DeLLphi300 試験における新しいデータが取り上げられた。

非小細胞肺がんに対するMET阻害薬とEGFR阻害薬の併用療法

07/26, JNJ, MET, NSCLC

Janssen Announces New Data Supporting Safety and Efficacy of RYBREVANT® and Lazertinib Combination for Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and EGFR Mutations

ヤンセンは、EGFR変異を有する非小細胞肺がん患者に対するMET阻害薬アミバンタマブ（販売名：RYBREVANT）とEGFR阻害薬ラゼルチニブの併用療法の安全性と有効性を支持するデータを新たに発表した。

PD-1阻害薬による非小細胞肺がんのアジュバント（術前術後の補助）療法

 06/30, AZN, PD-1, NSCLC

Imfinzi plus chemotherapy significantly improved pathologic complete response in AEGEAN Phase III trial in resectable non-small cell lung cancer

切除可能な非小細胞肺がんを対象とした AEGEAN Phase III試験において、アストラゼネカのPD-1阻害薬イムフィンジは化学療法との併用により、病理学的完全奏効率（pCR）を有意に改善した。

（参考）非小細胞肺がん（NSCLC）におけるPD-1阻害薬の新規の臨床開発は、早期切除手術可能な患者における術前および術後の補助療法が中心となっている。昨年（2021年）10月にロシュのテセントリクが術後補助療法に承認され、本年（2022年）３月にはブリストルマイヤーズ・スクイブがオプジーボと化学療法剤の併用による術前補助療法の承認を取得した（いずれもFDA承認）。メルクのキイトルーダはステージIB（4cm以下）からIIIAで完全切除後の補助療法として単独投与での承認申請が6月に受理されている。

FoundationOne CDx 癌ゲノムプロファイル、NSCLC 等に対する4 薬剤のCDx の承認取得

中外製薬は、遺伝子変異解析プログラム「FoundationOne® CDx 癌ゲノムプロファイル」について、tyrosine kinase 阻害剤（TKI）ビジンプロ®錠(ダコチミニブ水和物)、TKIアルンブリグ®錠(ブリグチニブ)、非小細胞肺癌、ならびにBRAF 阻害剤ビラフトビ®カプセル(エンコラフェニブ)、およびMEK 阻害剤メクトビ®錠(ビニメチニブ)の悪性黒色腫の適応に対するコンパニオン診断(CDx)として、6 月2 日に厚生労働省より承認を取得したと発表した。
今回の承認により、FoundationOne CDx 癌ゲノムプロファイルにて活性型EGFR 遺伝子変異またはALK 融合遺伝子を判定することで、ダコチミニブ水和物およびブリグチニブの非小細胞肺がんに対する各々の薬剤の適応判定補助として利用が可能となる。また、BRAF 遺伝子変異を判定することで、 エンコラフェニブおよびビニメチニブ併用の悪性黒色腫に対する適応判定補助としての利用が可能となる。

FDA、HER2 変異陽性NSCLC に対するエンハーツの一変申請、優先審査で受理

第一三共とアストラゼネカの エンハーツ (一般名：トラスツズマブデルクステカン)について、全身療法の治療歴の有る HER2(ERBB2)変異陽性の切除不能または転移性非小細胞肺癌(NSCLC)の成人患者の治療薬として提出したsBLA を、FDAが優先審査に指定し受理した。本効能は2020 年5 月にBreakthrough Therapy の指定を受けている。現在、非扁平上皮NSCLC 患者の約2〜4%に発生するHER2 変異NSCLC の治療法として特別に承認された治療法は存在しない。HER2 遺伝子変異は、癌細胞の増殖、予後不良、脳転移の発生率の増加に関連している。
DESTINY-Lung01 のHER2 変異陽性の前治療歴を有する患者において、奏効率(ORR)は54.9%(95%CI ：44.2-65.4) 、病勢コントロール率(DCR)は92.3%であった。奏効期間(DoR)中央値は9.3 カ月、無増悪生存期間(PFS)中央値は8.2 カ月、全生存期間(OS)中央値は17.8 カ月(95%CI：13.8-22.1 カ月)であった。主なグレード(GR) 3 以上の副作用は、好中球減少症18.7%、貧血9.9%であった。また、間質性肺炎は大半がGR 1 又は2 であった。

Pharma Asset Library > 04/19, AZN, HER-2, ADC, NSCLC

KRAS阻害薬による進行性非小細胞肺がん患者の生存率改善

04/10, AMGN, KRAS, NSCLC

LUMAKRAS® (sotorasib) CODEBREAK 100 study shows two-year overall survival of 32.5% in patients with KRAS g12c-mutated advanced non-small cell lung cancer

• アムジェンが開発したKRAS阻害薬ルマケラス（LUMAKRAS、一般名：ソトラシブ）はCODEBREAK 100試験においてKRAS g12c変異を有する進行性非小細胞肺がん患者の 2年全生存率 32.5％を達成した。重度の前治療歴を有する患者174例を登録し、全生存期間（OS）12.5か月、無増悪生存期間（PFS）6.3か月、完全奏功５例、部分的奏功65例を記録した。アムジェンによるとKRAS g12c変異は一般的にNSCLC患者の13％に見られる。

第三世代 ALK阻害薬によるALK陽性・進行肺がん患者の生存期間延長

 04/08, PFE, ALK, NSCLC

Three Year Follow-Up Data from Phase 3 CROWN Trial of Pfizer’s LORBRENA® (lorlatinib) Confirm Prolonged Progression-Free Survival in First-Line ALK-Positive Advanced Lung Cancer

• ファイザーのローブレナ（LORBRENA、一般名：ロラチニブ）はALK陽性の進行肺がんに対する第一選択治療の第3相試験 CROWNの3年間追跡データにおいて無増悪生存期間の延長が確認された。

PD-1阻害薬と化学療法剤の併用による非小細胞肺がん患者の術前補助療法

03/04, BMY, PD-1, NSCLC

U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) with Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Certain Adult Patients with Resectable Non-Small Cell Lung Cancer

• 米国FDAはブリストルマイヤーズ・スクイブのPD-1阻害薬オプジーボ（ニボルマブ）と化学療法剤の併用による、特定の切除可能な非小細胞肺がん成人患者に対する術前補助療法を承認した。

FDA、成人の切除可能非小細胞肺癌の術前補助療法、オプジーボと化学療法の併用療法承認

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)は、FDA から、切除可能(腫瘍 4 cm 以上又はリンパ節転移陽性)な非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者の術前補助療法として、オプジーボ(一般名：ニボルマブ)360 mg と白金製剤を含む化学療法 2 剤を 3 週間毎に 3 回投与する併用療法が承認された。
2022 年1 月13 日にsBLA 提出、FDA は2 月28 日に優先審査で受理し、PDUFA のゴールを2022 年7 月13 日に設定したが、4 日間の審査で承認になった。Real-Time Oncology Review(RTOR)パイロットプログラムの下で承認された。
CheckMate -816 試験において、オプジーボと化学療法の併用療法群(オプジーボ併用群)、化学療法単独群と比較して、統計学的に有意な EFS の改善を示し、病勢進行、再発または死亡のリスクを 37%低減した [ハザード比(HR)= 0.63；95% CI：0.45 - 0.87；P=0.0052]。EFS の中央値は、オプジーボ併用群で31.6 カ月 [95% CI：30.2 - 未達 (NR)]、化学療法単独群では20.8 カ月であった(95% CI：14.0 - 26.7)。

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PD-1阻害薬による非小細胞肺がんの術前補助療法

 02/28, BMY, PD-1, NSCLC

U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol Myers Squibb’s Application for Opdivo (nivolumab) Plus Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Resectable Non-Small Cell Lung Cancer

• 切除可能な非小細胞肺がんに対するブリストルマイヤーズ・スクイブのオプジーボと化学療法を併用する手術前補助療法の追加承認申請をFDAは優先審査として受理した。

FDA、KRASG12C 変異陽性NSCLC の 2 次療法としてadagrasibのNDA を受理

FDA が、最低1 回の全身療法を受けたKRASG12C 変異を有する非小細胞肺癌(NSCLC)治療薬として、Mirati Therapeutics Inc. (Mirati)のadagrasib のNDA を受理したPDUFA のゴールは12 月14 日に設定された。
KRASG12C タンパク質は24〜48 時間毎に再生する。adagrasibは、標的の阻害を持続させるために最適化され、選択性を高めた、強力な経口低分子阻害剤であり、KRASG12C 変異癌の治療にとって重要な製品になる可能性がある。NSCLC、結腸直腸癌(CRC)、膵臓癌等、進行KRASG12C 変異陽性固形癌患者を対象に、単剤療法および他の抗癌療法との併用が評価されている。
ESMO 2021 発表の第2 相KRYSTAL-1 試験NSCLC Cohort 解析結果をベースに申請を開始した。この解析ではadagrasib 600 mg BID 投与の奏効率は43%、病勢制御率は80%であった。また、患者の98.3%に癌免疫療法と化学療法による併用療法の治療歴があった。