FoundationOne CDx 癌ゲノムプロファイル、NSCLC 等に対する4 薬剤のCDx の承認取得

中外製薬は、遺伝子変異解析プログラム「FoundationOne® CDx 癌ゲノムプロファイル」について、tyrosine kinase 阻害剤（TKI）ビジンプロ®錠(ダコチミニブ水和物)、TKIアルンブリグ®錠(ブリグチニブ)、非小細胞肺癌、ならびにBRAF 阻害剤ビラフトビ®カプセル(エンコラフェニブ)、およびMEK 阻害剤メクトビ®錠(ビニメチニブ)の悪性黒色腫の適応に対するコンパニオン診断(CDx)として、6 月2 日に厚生労働省より承認を取得したと発表した。
今回の承認により、FoundationOne CDx 癌ゲノムプロファイルにて活性型EGFR 遺伝子変異またはALK 融合遺伝子を判定することで、ダコチミニブ水和物およびブリグチニブの非小細胞肺がんに対する各々の薬剤の適応判定補助として利用が可能となる。また、BRAF 遺伝子変異を判定することで、 エンコラフェニブおよびビニメチニブ併用の悪性黒色腫に対する適応判定補助としての利用が可能となる。

FDA, 進行黒色腫に対しLAG-3 阻害抗体配合OPDUALAG(ニボルマブ/relatlimab-rmbw)承認

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)のニボルマブとrelatlimabを単回点滴静注する、新しいfirst-in-class の固定用量の配合剤OPDUALAG(ニボルマブ/relatlimab-rmbw)が、切除不能または転移性黒色腫の12 歳以上の小児および成人患者の治療薬としてFDAにより承認された。本申請は、FDA のReal-Time Oncology Review(RTOR)パイロット・プログラムの下で承認された。
リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)は、Effector T細胞および制御性T細胞(Treg)の表面に発現する免疫チェックポイント受容体タンパク質であり、T細胞の応答、活性化、増殖を制御する機能を有している。
本承認は、OPDUALAG(n = 355)とニボルマブ 単独(n = 359)を比較した第2/3 相RELATIVITY-047 試験結果に基づいている。主要評価項目の無増悪生存期間(PFS)は、それぞれ10.1 カ月(95%CI：6.4〜15.7) と4.6 カ月(95% CI：3.4～5.6)で、ハザード比(HR)は 0.75[95%CI：0.62〜0.92, P = 0.0055]であった。

Library > 03/18, BMY, LAG-3, Skin cancer, Combination

世界初のLAG-3-ブロッキング抗体による転移性悪性黒色腫の治療

 03/18, BMY, LAG-3, Skin cancer, Combination

U.S. Food and Drug Administration Approves First LAG-3-Blocking Antibody Combination, Opdualag™ (nivolumab and relatlimab-rmbw), as Treatment for Patients with Unresectable or Metastatic Melanoma

• 世界初のLAG-3-ブロッキング抗体レラトリマブとニボルマブの組み合わせ抗体医薬オプデュアラグ（Opudualag）を切除不能の転移性悪性黒色腫に対する治療薬として米国FDAが承認した。

抗LAG-3抗体relatlimab＋nivolumab、未治療転移性/切除不能悪性黒色腫に有意なPFS改善

5月19日、Bristol Myers Squibbが、抗LAG-3抗体relatlimab＋抗PD-1抗体nivolumabの固定用量併用療法(併用療法)が、OPDIVO単剤療法(単剤療法)と比較して、未治療の転移性または 切除不能な悪性黒色腫患者において有意に無増悪生存期間(PFS)を改善したと発表した。抗LAG-3抗体を評価した第3相臨床試験データの初めての公表である。

この併用療法は、確立された標準療法であるOPDIVOの単剤療法と比較して、統計学的に有意、かつ臨床的に意義のあるベネフィットを示した。データにより、LAG-3とPD-1を併せて阻害することで、患者の予後の改善につながることが示された。今回のデータは、2021年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会にて、口頭発表される。

1. LAG-3：
リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)は、effectorーT細胞および制御性T細胞(Treg)に発現する細胞表面分子であり、T細胞の応答、活性化および増殖を制御する機能を有している。非臨床試験において、LAG-3を阻害することにより、疲弊したT細胞のeffector機能が回復し、抗腫瘍応答を促進する可能性があることが示唆されている。初期の研究では、LAG-3を他の補完的免疫Check pointと併せて標的とすることが、抗腫瘍免疫活性をより効果的に高めるための重要な方策である可能性が示唆されている。

2. RELATIVITY-047(CA224-047)試験：
本試験は、未治療の転移性または切除不能悪性黒色腫患者を対象に、併用療法を単剤療法と比較評価した国際共同、無作為化、二重盲検、第2/3相臨床試験である。本試験の主要評価項目は、盲検下独立中央評価委員会(BICR)の評価による無増悪生存期間(PFS)で、副次評価項目は全生存期間(OS)および奏効率(ORR)である。患者714人が、relatlimab 160 mgとnivolumab 480 mgの固定用量配合剤での併用療法群、またはOPDIVO 480 mgの単剤療法を4週間間隔で点滴静注群に無作為に1：1に割り付けられた。副次評価項目であるOSおよびORRの追跡調査は進行中。

3. 有効性：
併用療法は、転移性悪性黒色腫において、統計学的に単剤療法を上回るベネフィットを示した初めてのレジメンである。PFSの中央値は、併用療法群で10.12カ月 (95%CI: 6.37-15.74)、単剤療法群では4.63カ月(95% CI：3.38 - 5.62)で、併用療法群で有意に延長した[ハザード比(HR)=0.75, 95% CI：0.62 - 0.92, p=0.0055]。併用療法群のPFSのベネフィットは、初回スキャン時の早い段階から認められ、追跡調査の期間中、一貫して示された。探索記述的解析において、併用療法は、あらかじめ定義されたサブグループおよび層別化因子にかかわらずPFSを有意に延長した。

4. 安全性：
併用療法の安全性プロファイルは管理可能であり、relatlimabとnivolumabでこれまでに報告されたものと一貫していた。同併用療法に関して単剤療法と比較して、新たな安全性シグナル、または臨床的に重要な新たな事象は認められなかった。グレード3～4の薬剤関連の有害事象が、併用療法群の18.9%、単剤療法群の9.7%に発現した。投与の中止につながる薬剤関連有害事象が、併用療法群の14.6%、単剤療法群の6.7%に発現した。

5. BMSのCheck point阻害剤：
本併用療法は、第3相試験で患者に対するベネフィットを示した初めての抗LAG-3抗体である。BMSにとって、3つ目のCheck point阻害薬(抗PD-1および抗CTLA-4と併せて)になる。(完)

(主な出典：https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Announces-LAG-3-Blocking-Antibody-Relatlimab-and-Nivolumab-Fixed-Dose-Combination-Significantly-Improves-Progression-Free-Survival-vs.-Opdivo-nivolumab-in-Patients-with-Previously-Untreated-Metastatic-or-Unresectable-Melanoma/default.aspx

米国癌学会で白金耐性卵巣癌等に対するtislelizumab＋sitravatinib 併用療法臨床データ報告

中国のバイオ企業BeiGene Ltd(BeiGene)は、 自社開発の抗PD-1 抗体tislelizumab とMirati Therapeutics, Inc.(Mirati)と共同開発中のスペクトル選択的kinase 阻害剤sitravatinib との併用療法の臨床データ2 題を米国癌学会(AACR)年次総会2021 で発表した。発表データは、PD-1 / L1 阻害剤に抵抗性または耐性の切除不能または転移性黒色腫の患者と進行性白金製剤耐性卵巣癌(PROC) の患者を対象にした第1b 相試験(NCT03666143)の2 つのコホートによるデータである。
抗PD-1 / PD-L1 抗体に抵抗性または耐性の切除不能または転移性黒色腫25 例において、奏効率（ORR） は24%(95%CI：9.4、45.1)、疾病コントロール率(DCR)は88%(95%CI：68.8, 97.5)、奏効期間(DoR)中央値は未達で、無増悪生存期間(PFS)中央値は6.7 カ月(95%CI; 4.07. NE)であった。
抗PD-1/PD-L1抗体の前治療歴の無い再発進行性PROC 患者53例において、ORR は26%(95%CI：15.3、40.3)、DCR は77%(95%CI：63.8, 87.7)、DoR 中央値は4.7 カ月であった(95%CI：2.8, 推定不能)、PFS とOS の中央値は、それぞれ4.1 カ月(95%CI：4.0, 5.1)と12.9 カ月(95%CI：6.3, 17.2)であった。

BMS の 3 番目 checkpoint 阻害薬抗 LAG-3 抗体 Relatlimab

3 月 25 日、Bristol Myers Squibb(BMS)は、未治療の転移性または切除不能悪性黒色腫 患者を対象にした抗 LAG-3 抗体 Relatlimab と OPDIVO(nivolumab)の固定用量配合剤による 併用療法を OPDIVO の単剤療法と比較評価した第 2/3 相 RELATIVITY-047(CA224-047)試験 の主要結果を発表した。

LAG-3：

リンパ球活性化遺伝子 3 (LAG-3）は、エフェクターT 細胞および制 御性 T 細胞(Treg)に発現する細胞表面分子 で、T 細胞の応答、活性化および増殖を制 御する機能を有している。非臨床試験にお いて、LAG-3 経路を阻害することにより、 疲弊した T 細胞のエフェクター機能が回 復し、抗腫瘍応答を促進する可能性が示唆 されている。初期の研究で、LAG-3 を他の 補完的免疫経路と併せて標的とすること が、抗腫瘍免疫活性をより効果的に高める ための重要な方策である可能性が示唆さ れている。BMS は、多様な癌腫を対象に した臨床試験で、抗 LAG-3 抗体 relatlimab と他の薬剤の併用療法を評価している。

 第 2/3 相 RELATIVITY-047(CA224-047)試験：

本試験で、合計 714 人の患者が 1：1 に無 作為化され、病勢の再発、許容できない毒性、または同意撤回まで、4 週間毎に静脈内注入 により relatlimab 160 mg＋OPDIVO 480 mg の配合比固定の併用療法、または OPDIVO 480 mg の単剤療法が投与された。主要評価項目の盲検下独立審査委員会(BICR)による無増悪生存期 間(PFS)について、relatlimab と OPDIVO の併用療法は、統計学有意差を以って達成した。副 次評価項目の全生存期間(OS)と奏効率(ORR)の追跡調査が進行中である。固定用量の併用療 法の忍容性は良好で、併用療法群および OPDIVO 単剤療法群とも新たな安全性シグナルは報 告されなかった。これらは、抗 LAG-3 抗体を評価した試験で報告された初めての第 3 相試 験データである。relatlimab は、BMS にとって、3 番目の免疫 checkpoint 阻害薬(抗 PD-1、抗 CTLA-4、および抗 LAG-3)である。

悪性黒色腫

皮膚にある色素産生細胞(melanocytes)の無秩序な増殖を特徴とする皮膚 癌の一種である。転移性悪性黒色腫は、この疾患の中でも最も致死性が高く、癌が皮膚表面 だけでなく、他の臓器にも広がったときに起こる。悪性黒色腫の発生率は、過去 30 年間にわ たり徐々に上昇している。米国では、2021 年に 106,110 人が新たに悪性黒色腫と診断され、 関連死亡者数は約 7,180 人に上ると推定されている。WHO は、2035 年までに全世界におけ る悪性黒色腫の発症者数が 424,102 人に達し、関連死亡者数は 94,308 人に上ると推定して いる。悪性黒色腫は、非常に早期の段階に治療されれば大部分が治癒可能であるが、所属リ ンパ節転移がある場合、生存率は大幅に低下する。

Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Significantly Improved Recurrence-Free Survival Compared to Placebo as Adjuvant Therapy in Patients with Stage 3 Resected High-Risk Melanoma (EORTC1325/KEYNOTE-054)
January 8, 2018

• メルクの抗PD-1抗体キートルーダがステージ３高リスクの悪性黒色腫切除患者に対する術後補助療法として無再発生存を有意に改善した。

悪性黒色腫の切除手術成功後のリンパ節転移の術後補助療法

Bristol-Myers Squibb Receives FDA Approval for Opdivo (nivolumab) as Adjuvant Therapy in Patients with Completely Resected Melanoma with Lymph Node Involvement or Metastatic Disease
December 20, 2017

• 悪性黒色腫の切除手術に成功しながらもリンパ節転移または転移性疾患を有する患者を対象としてPD-1阻害薬オプジーボ（ニボルマブ）による術後補助療法をFDAが承認した。

Sanofi and Regeneron announce positive topline pivotal results for PD-1 antibody cemiplimab in advanced cutaneous squamous cell carcinoma - Cemiplimab rolling BLA submission initiated per FDA Breakthrough Therapy Designation, with completed submission expected in Q1 2018 -
December 13, 2017 Sanofi, Skin cancer, PD-1 inhibitor

• サノフィのPD-1阻害薬セミプリマブが進行性・皮膚扁平細胞がんを対象として良好な結果を示したP1/2臨床データに基づいて、FDAへのローリング申請を開始した。

悪性黒色腫に対するタフィンラーとメキニストの併用による補助療法

Novartis combination adjuvant therapy Tafinlar® + Mekinist® receives FDA Breakthrough Therapy Designation for stage III BRAF V600 mutation-positive melanoma patients

October 23, 2017

Novartis, Melanoma, MEK inhibitor, Combination

• BRAF V600変異陽性のステージIII悪性黒色腫に対するタフィンラーとメキニストの併用による補助療法をFDAが画期的治療法（BTD）に指定した。

腫瘍溶解ウイルス療法IMLYGICがCTLA-4阻害薬との併用で進行悪性黒色腫に対する効果を証明

　アムジェンのIMLYGIC(一般名：talimogene laherparepvec)とBMSの抗CTLA-4抗体ヤーボイ(一般名：イピリムマブ) の併用による第2 相'264 試験の良好な結果がJ Clin Oncol誌 に掲載された。IMLYGICは、悪性黒色腫の病変組織に直接注入するワクチンである。腫瘍細胞内でのみ複製するよう遺伝子操作を施したherpes simplexウイルス1型の遺伝子に免疫系を刺激し殺癌細胞活性を高めるヒトGM-CSF遺伝子を組み入れている。腫瘍細胞を溶解し腫瘍抗原およびGM-CSFを全身に放出し抗腫瘍活性を高める。
　'264試験では、1回以上の治療歴のないBRAF野生型、2 回以上の治療歴のないBRAF変異陽性切除不能ステージIIIB～IVの悪性黒色腫の患者を対象とし、イピリムマブ投与群とイピリムマブとIMLYGICの併用群に1：1 に無作為に割付けた。イピリムマブ投与群と比較してイピリムマブとIMLYGICの併用群では、奏効率(ORR)が2 倍以上に改善した [39% vs. 18%、オッズ比(HR)= 2.9, 95%CI：1.5-5.5, p = 0.002]。

Link »  腫瘍溶解ウイルス、皮膚がん、抗がん剤併用治療

オプジーボとヤーボイの 併用療法により脳転移のある進行黒色腫患者の21%が頭蓋内完全奏効を達成

　ブリストルマイヤーズ・スクイブ(BMS)の、抗PD-1 抗体オプジーボ(一般名：ニボルマブ)と抗CTLA-4 抗体ヤーボイ(一般名：イピリムマブ)の併用療法を評価した第2 相CheckMate-204 試験の有効性データがASCO2017で報告され、脳転移を有する進行性黒色腫患者における抗腫瘍活性が示された。
　脳転移を有する悪性黒色腫患者75人において、主要評価項目の頭蓋内(IC)における臨床的有用率 [CBR；clinical benefit rate、完全寛解(CR)＋部分寛解(PR)＋6ヵ月以上の病勢安定(SD)の割合の和と定義]は、フォローアップの中央値9.2 ヵ月において60%(95%CI：48–71)であった。安全性プロファイルは、脳転移の見られない黒色腫患者において従来から報告されたプロファイルと同様で一貫していた。治療に関連するグレード3～4の有害事象(TRAEs)が、患者の52%(39人)に発生、うち8%(6人)に頭痛を含む神経性AEs が発生した。治療に関連する死亡が3人、心原性ショック、頭蓋内出血および悪性新生物の進行によるものであった。

Link »  PD-1阻害剤    小野薬品　BMSブリストルマイヤーズースクイブ

PD-1阻害剤オプジーボ のurelumab併用（第1/2相）試験で悪性黒色腫への抗癌作用増大を確認

　ブリストルマイヤーズ スクイブ（BMS）は、抗CD137抗体urelumabと抗PD-1抗体オプジーボ（一般名：ニボルマブ）の併用療法の第1/2相臨床試験における 安全性および有効性データを第31回癌免疫学会（SITC）年次総会において発表した。悪性黒色腫患者46 人に対して副次評価項目の奏効率（ORR）は50%（n=23/46、23 例中18例確定、5例未確定)であった。Urelumabは、主に活性化T細胞やNK細胞上に発現するTNF受容体ファミリーの1種であるCD137受容体に作用する完全ヒトモノクローナルIgG4k抗体である。
　併用療法の第1/2相マルチコホート試験は様々な血液がん、固形がんの患者を対象として、安全かつ忍容性のある用量の設定を目的として行われた。有効性は、①進行期/転移性悪性黒色腫（n=46）、②びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫（DLBCL、n=19）、③PD-1/PD-L1 阻害剤の治療中に進行した非小細胞肺癌（NSCLC、n=14）、④PD-1/PD-L1 阻害剤未治療NSCLC（n=20）、⑤頭頸部扁平上皮癌SCCHN（n=22）、および⑥その他の癌腫（n=3）のコホートに対して評価された。
　urelumab 3mg ４週間毎（Q4W）+ オプジーボ 3mg/kg ２週間毎（Q2W）の初期投与後、urelumab 8mg Q4W + オプジーボ 3mg/kg Q2Wで投与された。コホート拡大は安全性モニタリングの必要期間の終了後に開始され、特定の癌腫に対して、urelumab 8mg Q4W + オプジーボ240mg Q2W を投与した。主要評価項目は安全性、副次評価項目は最良総合効果、ORR、奏効期間、無増悪生存率などであった。
　悪性黒色腫での奏効率はPD-L1 発現レベルが１%以上の患者において50%（n=10/20）、PD-L1 発現レベルが1%未満の患者で47%（n=8/17）であった。その他のコホート（n=78）では、NSCLCとSCCHNに各1例で奏効が認められた。全患者集団（n=138）において、オプジーボ 単剤療法と比較して、urelumab との併用療法に顕著な毒性の増加は認められなかった。

Link 企業分析 ➜ブリストル・マイヤーズ 新薬開発 ➜皮膚がん ➔併用 » 抗がん剤 ➔PD-1/L1阻害剤

FDAが初の腫瘍融解ウイルス療法IMLYGICを承認

FDA が米国初の腫瘍融解ウイルス療法としてアムジェンが開発中のIMLYGICTM （タリモゲン ラヘルパレプベックtalimogene laherparepvec）のBLA を承認した。EMA のCHMP も10 月23 日に本品のMAA の承認勧告を採択した。

IMLYGICTM （タリモゲン ラヘルパレプベック）は、メラノーマの病変組織に直接注入するワクチンである。 腫瘍細胞内でのみ複製するよう遺伝子操作を施したherpes simplex ウイルス1 型で、ウイルス遺伝子に免疫系を刺激し殺癌細胞活性を高めるためにヒトGM-CSF 遺伝子を組み入れている。腫瘍細胞を溶解し腫瘍抗原およびGM-CSF を放出し抗腫瘍活性を高める。

申請の根拠となった多施設共同オープンラベル第3 相無作為化臨床試験OPTiM（005/05）試験では、切除不能の進行メラノーマ（IIIB、IIIC またはIV）患者を対象に、IMLYGIC とGC-CSF とを比較した試験である。主要評価項目は持続的奏効率（DRR）で、CRまたはPRを最低6 ヵ月間継続することと規定した。OPTiM 試験では436例を登録し、IMLYGIC 治療群の16.3%がDRR を達成したのに対してGM-CSF治療群で は2.1%に留まった（p<0.0001）。DRR のうち29.1％がCR 、70.8％がPRであった。また、IMLYGIC 群の奏効までの期間は4.1 ヵ月（範囲；1.2～16.7 ヵ月）であった。なお、アムジェン はIMLYGICTM とヤーボイ との併用試験を開始している。

Link 企業分析　➜Amgen　新薬開発　➜腫瘍免疫I-O　➜腫瘍溶解ウイルス　市場動向　➜腫瘍免疫I-O

ECがBMSのオプジーボをメラノーマ治療薬として承認

欧州委員会（EC）は、ブリストルマイヤーズ-スクイブのPD-1阻害薬ニボルマブ（商品名：オプジーボ）を、BRA変異の有無にかかわらず、進行メラノーマ治療薬として承認した。オプジーボはECから承認された最初のPD-1阻害薬となった。
承認は、2本の第3相CheckMate-066/037試験の結果に基づいている。CheckMate-066試験では未治療の進行メラノーマ患者を対象として、オプジーボ群（210例）群とDTIC群（208例）を比較した。1年生存率は、オプジーボ群73％、DTIC群42％で、オプジーボ群では死亡リスクが58％低減した[HR=0.42(99.79％CI：0.25-0.73、p<0.0001)]。
CheckMate-037試験ではイピリミマブ（承認名：ヤーボイ）の治療歴またはBRAF遺伝子変異が確認されている場合はBRAF阻害薬の治療歴のある進行メラノーマを対象とし、オプジーボ群（272例）と化学療法群（133例）を比較した。奏効率の中間解析ではオプジーボ群32％、化学療法群11％であった。オプジーボの効果はBRAF変異やPD-L1の発現の有無を問わず認められた。

リンク] 経営分析➜Bristol-Myers　　新薬開発➜皮膚がん　　市場分析➜皮膚がん

腫瘍免疫治療薬として注目を集めるPD-1阻害剤のニボルマブとペンブロリズマブ、他にも抗PCSK9抗体のコレステロール低下剤エボルマブなどの承認をCHMPが勧告

欧州医薬品庁（EMA）の医薬品評価委員会（CHMP）は5月の定例会議で新薬6品目、ジェネリック薬2品目、効能追加6件の承認勧告を採択した。癌免疫療法薬では、メルクのキートルーダ（一般名：ペンブロリズマブ）、ブリストルマイヤーズ・スクイブ（BMS）のオプジーボ（一般名：ニボルマブ）、United Therapeutics EuropeのUnituxin（一般名：dinutuximab）の3剤が含まれている。今回の承認勧告の効能は、キートルーダがメラノーマ、ニボルマブが非小細胞肺癌、Unituxinが小児神経芽細胞腫である。

このほか、アムジェンの抗PCSK9抗体薬RAPATHA（一般名：エボルクマブ）が、成人の原発性高コレステロール血症または混合型脂質異常症の効能でfirst-in-classの承認勧告を受けた。抗PCSK9抗体薬として競合するサノフィのアリロクマブは2015年1月に審査が開始されている。

[リンク] 経営分析　➜Merck(MSD)　➜Bristol Myers　➜Sanofi　　[リンク] 新薬開発　➜肺がん　➜皮膚がん

FDAがメラノーマに対するオプジーボとヤーボイの併用療法の一変申請を受理

ブリストルマイヤーズスクイブ（BMS）のオプジーボ（一般名：ニボルマブ）とヤーボイ（一般名：イピリムマブ）の未治療進行性メラノーマに対する併用療法に関する生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）をFDAが受理した。FDAによる審査完了目標の期日は2015年9月30日に設定されている。これは、癌免疫療法薬の併用療法としては初めての申請である。
一変申請の根拠は、未治療進行性メラノーマを対象としてオプジーボとヤーボイの併用を検討した無作為化試験（CheckMate-069試験）の結果などである。CheckMate試験では、BRAF野生型患者において、併用療法はヤーボイ単剤と比較して奏効率を改善した。

【参考】
オプジーボは、わが国では小野薬品とBMSが2014年9月にメラノーマを適応症として発売しており（➜per news）、現在、腎癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫を対象とした臨床試験が実施されている。米国では、FDAから2014年12月にメラノーマの治療薬として承認され、2015年3月には肺扁平上皮癌の適応が追加されている（➜per news）。

リンク] 経営分析　➜ Bristol-Myers Squib（BMS）　➜小野薬品

第一三共の米国子会社PlexxikonがCSF-1R阻害薬PLX3397と抗PD-1抗体の併用でメルクと提携

第一三共の米国子会社Plexxikonが開発中のCSF-1R阻害薬であるPLX3397とメルクの抗PD-1抗体ペンブロリズマブpembrolizumab（商品名：キートルーダKeytruda）との併用療法を評価する臨床試験を共同で実施する提携契約が発表された。進行メラノーマおよび複数の固形癌を対象とする第1/2相試験で、両剤の併用療法の安全性と忍容性を評価する。

PLX3397は、CSF-1R、Kit、およびFLT3などの変異陽性キナーゼを選択的に阻害する。CSF-1RとKitは、腫瘍とその微小環境（マクロファージ、破骨細胞、マスト細胞など）に関わる重要な要素を制御している。PLX3397は、メラノーマやその他の固形癌に加えて、腱滑膜巨細胞腫瘍（TGCT）、色素性絨毛結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（GCT-TS）、乳癌、膠芽細胞腫などに対する有効性が臨床試験で検討されている。

[参考１]　

メルクの抗PD-1抗体キートルーダの併用療法を検討する試験に関しては、すでにファイザー、アムジェン、イーライリリー、エーザイ、小野薬品、協和発酵キリンなどが契約を締結している。

[参考２]

第一三共は新規の悪性黒色腫治療薬としてBRAF阻害剤Zelboraf（ゼルボラフ）を創製し、Rocheとの共同開発に成功したPlexxikonを2011年に９億ドル（770億円）をかけて買収したが、減損損失約350億円を2014年度の売上原価に計上している。

[リンク] 経営分析　➜第一三共　➜メルク (MSD)

BMS/小野薬品の抗PD-1抗体オプジーボのEU承認をCHMPが勧告

ブリストルマイヤーズ・スクイブ（BMS）と小野薬品が開発中の抗PD-1抗体オプジーボOpdivo（一般名：ニボルマブnivolumab）に対してEMA/CHMP（欧州医薬品庁の医薬品評価委員会）は進行性悪性黒色腫（メラノーマ）治療薬として承認を勧告した。未治療のメラノーマ患者を対象としたCheckMate-066試験（➜par news）、およびYervoy（一般名：イピリムマブipilimumab）の治療歴のあるメラノーマ患者を対象としたCheckMate-037 試験の結果が承認勧告の根拠となった。

[参考]
オプジーボが欧州で最初に承認されるPD-1阻害剤となりそうだ。米国では2014年12月に申請から３か月という短期間で承認されたものの、メラノーマに絞って先行申請していたメルクのキートルーダの承認から３か月遅れた。しかし日本では2014年7月に悪性黒色腫を適応症として承認され、オプジーボが世界初のPD-1阻害剤となった（➜par news）。2015年3月には非小細胞肺癌に対してFDAが申請受理とほぼ同時に承認した（➜par news）。さらに、大腸がん、血液がん、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）など幅広く、複数がん腫での臨床試験を進めている。

[リンク] 新薬開発　➜PD-1阻害剤　➜悪性黒色腫

オプジーボ、悪性黒色腫を対象とした第3相試験で生存率を改善

未治療のBRAF野生型進行悪性黒色腫（メラノーマ）を対象として、ブリストルマイヤーズ・スクイブ（BMS）/小野薬品工業の抗PD-1抗体オプジーボ（一般名：ニボルマブ）と化学療法剤ダカルバジン（略名：DTIC）を比較した第3相試験（Checkmate-066試験）の結果がNEJM誌および黒色腫研究学会国際会議2014で発表された。

418例をオプジーボ群（3mg/kg、2週に1回投与）とDTIC群（1,000mg/m2、3週に1回投与）に無作為に割り付けた。DTIC群の38％は、治療中止後にヤーボイ（一般名：イピリムマブ、CTLA-4を標的としたモノクローナル抗体）の投与を受けた。

生存期間（OS）中央値は、オプジーボ群では未到達、DTIC群では10.8ヵ月（95％CI: 9.3-12.1）、1年生存率はオプジーボ群73％（95％CI: 66-79）、DTIC群42％（95％CI: 33-51）で、オプジーボ群で死亡リスクが58％軽減され（ハザード比0.42、P<0.0001）、良好な成績が得られた。

参考：　欧州医薬品庁（EMA）は9月26日付でオプジーボの非小細肺癌（NSCLC）に対する販売承認申請（MAA）を受理した。PD-1阻害剤の肺癌に対する承認申請としては世界初となる。米国ではNSCLC、メラノーマ、腎細胞がん（RCC）に関して2013年4月にFDAのファストトラック指定を受け、今年（2014年）4月に肺扁平上皮癌を皮切りにローリング申請を開始した。9月には「治療歴を有する進行期悪性メラノーマ」を適応症とする承認申請が優先審査対象として受理され、PDUFA に基づく審査期限は2015 年3 月30 日に設定された。