FDA、ODAC のJEMPERLI のdMMR/MSI-H 進行直腸癌の承認勧告採択を受け、即日承認

FDA 腫瘍薬諮問委員会(ODAC)が、mismatch 修復欠損(dMMR)/microsatellite 不安定性の高い(MSI-H)局所進行直腸癌の潜在的な治療法として加速承認されたGSK plc(GSK)のJEMPERLI (一般名：dostarlimab-gxly)について、臨床上のベネフィットを確認する試験結果を基に、標準承認への移行を申請したsBLA について、承認支持の採決を行った。FDA は当該sBLA を即日承認し、標準承認への移行がラベルに記載された。
JEMPERLI は、PD-1 受容体に結合し、PD-1ligand であるPD-L1 およびPD-L2 との相互作用をブロックするPD-1 ブロック抗体である。2021 年4 月、FDA からmismatch 修復欠損(dMMR)/microsatellite 不安定性が高い(MSI-H)、局所進行直腸癌の潜在的な治療法として加速承認された。GSK の目標は、特に現行療法の選択肢が限られている患者に対して、dostarlimab が単独、又は標準療法や将来の新規癌治療と併用により、GSK が進行中の癌免疫療法に基づく研究開発プログラムの主柱にすることである。

Exscientia, 進行性固形癌に対するAI 創製EXS-21546 の第1/2 相試験のCTA の承認を取得

英国オックスフォード に拠点を置くAI 製薬企業Exscientia plc (Exscientia)の、第1/2 相IGNITE-AI 臨床試験申請(CTA；clinical trial application)が認可されたことから、欧州における初の臨床試験実施施設における臨床試験の開始が可能になった。
第1/2 相IGNITE-AI 試験は、免疫療法の再発または難治性の腎細胞癌(RCC)、および非小細胞肺癌(NSCLC)患者を対象に、Exscientia のA2A 受容体拮抗薬EXS-21546 ('546)と抗 PD-1療法と組み合わせて評価する試験である。この試験では、最大110 人の患者を対象に、安全性、有効性、薬物動態、および薬動力学を評価する。 Exscientia は、'546 活性の評価とその選択バイオマーカーの検証後、乳癌を含む追加の腫瘍タイプに拡大する予定である。

FDA, IMJUDO(トレメリムマブ)/イミフィンジ(デュルバルマブ)併用, 切除不能肝癌治療法として承認

FDA が、アストラゼネカの新規抗CTLA-4 抗体IMJUDO(トレメリムマブ)と抗PD-L1 抗体イミフィンジ(デュルバルマブ)の併用療法を、切除不能肝細胞癌(HCC)の成人患者の治療法として承認した。
イミフィンジに上乗せ投与されたIMJUDO の単回プライミング用量が、標準療法のソラフェニブと比較して死亡リスクを 22%低減したことを示した 第3相HIMALAYA試験結果に基づいて承認された。承認申請は2022 年2 月23 日に提出された。
IMJUDO はCTLA-4 の活性を阻害し、T 細胞の活性化に寄与し、癌に対する免疫応答を刺激することで癌細胞の死を助長する。HIMALAYA試験以外に、IMJUDO はIMFINZI との併用により、局所 HCC (EMERALD-3 試験)、SCLC(ADRIATIC 試験)、膀胱癌 (VOLGA および NILE 試験) を含む複数の腫瘍のタイプに対して試験されている。

MEDI5752 又はペムブロリズマブ＋カルボプラチン/ペメトレキセド第1b/2 相併用1 次療法

アストラゼネカが開発中の抗PD-1×抗CTLA-4 二重特異性抗体MEDI5752 について、治療歴の無い非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する第1b/2 相試験結果を欧州臨床腫瘍学会(ESMO)で発表した(Abstract #LBA56)。
MEDI5752 は、PD-1+ 活性化 T 細胞 CTLA-4 に優先的に結合するように設計された抗PD-1/CTLA-4 二重特異性抗体である。
R Cohort で、患者はカルボプラチン/ペメトレキセド(CP)×4 を投与され、続いてペメトレキセド維持療法＋1500 mg Q3W MEDI5752 (M1500+C)または ペメトレキセド (P+C)のいずれかが投与された。後のS Cohort で、患者は 750 mg Q3W MEDI5752 + CP (M750+C)を投与された。
追跡期間の中央値約3.9 カ月時点で、ITT 患者集団で 44%、PD-L1<1%患者集団で 48%のORR を達成した。

BeiGene, tislelizumab の切除不能肝細胞癌1 次療法につきESMO でLate-Breaking 口頭発表

切除不能肝細胞癌(HCC)患者の1 次療法においてBeiGene, Ltd. (BeiGene) のtislelizumab とsorafenib を比較する第3 相 RATIONALE 301試験結果が、2022 年欧州臨床腫瘍学会 (ESMO)でLate-Breaking Abstract (LBA36)として口頭発表された。
Tislelizumabは、マクロファージ 上のF cγ 受容体への結合を最小限に抑えるように設計されたヒト化 IgG4 抗PD-1mAb で、免疫細胞の腫瘍細胞との戦いを支援する。前臨床試験で、マクロファージ 上のFcγ受容体への結合は、エフェクターT細胞の抗体依存性マクロファージ 介在性殺細胞活性の活性化を通じて 抗PD-1 抗体の抗腫瘍活性を損なうことが示されている。674 人の患者の最終解析では、
RATIONALE 301 試験は主要有効性評価項目である全生存期間(OS)の 非劣性を達成し、OS中央値はtislelizumab で15.9 カ月、sorafenib で14.1 カ月であった[HR=0.85 (95.003% CI：0.712, 1.019)]。その後、優越性を検証したが、満たされなかった。

PD-1阻害薬による胆道がんの治療

2022/09/05 AZN, PD-1, Biliary tract cancer

Imfinzi plus chemotherapy approved in the US as the first immunotherapy regimen for patients with advanced biliary tract cancer

進行性胆道がん患者に対する初めての免疫療法レジメンとして、イミフィンジと化学療法の併用療法が米国で承認された。すい臓がん、胆道がんを対象としたPD-1阻害薬の効能追加はこれまでに 独メルクとGSKが共同開発していたM7824がフェーズ３段階で失敗している。

アムジェン、KRAS G12C 阻害剤ルマケラス の併用・HLE BiTE tarlatamab をWCLC で発表

アムジェンは、8 月 6 日～ 9 日にオーストリアのウィーンで開催中の国際肺癌学会(IASLC)2022 年肺癌世界会議 (WCLC) で3 つの新しいデータセットを報告した。
発表は、① KRAS G12C 阻害剤ルマケラス (一般名：ソトラシブ)とペムブロリズマブまたはアテゾリズマブ、および ② ルマケラスと低分子タンパク質tyrosine phosphatase 2(SHP2) 阻害剤 RMC-4630 との新たな併用療法の結果が含まれる。さらに、③ 小細胞肺癌(SCLC) におけるdelta-like ligand 3 (DLL3)を標的とする、first-in-class の半減期延長二重特異性 T 細胞エンゲージャー (HLE BiTE®) 分子 tarlatamab の安全性と有効性を評価する第 1相用量探索および拡大試験の DeLLphi300 試験における新しいデータが取り上げられた。

PD-1阻害薬と化学療法剤の併用による転移性去勢抵抗性前立腺がんの治療

 08/03, Merck, PD-1, Prostate cancer, Setback

Merck Provides Update on Phase 3 KEYNOTE-921 Trial Evaluating KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

• 転移性去勢抵抗性前立腺がん患者における KEYTRUDA® (ペムブロリズマブ) と化学療法の併用を評価する第３相 KEYNOTE-921 試験の最新情報（失敗）をメルクが発表した。

切除不能な肝細胞がんに対するPD-1阻害薬とマルチキナーゼ阻害薬の併用

 08/03, Merck, Eisai, PD-1, MKI, HCC

Merck and Eisai Provide Update on Phase 3 LEAP-002 Trial Evaluating KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus LENVIMA® (lenvatinib) Versus LENVIMA Monotherapy in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma

• 切除不能な肝細胞がん患者を対象に キートルーダ (ペムブロリズマブ) と レンビマ (レンバチニブ) の併用とレンビマの単独投与を比較した第３相試験 LEAP-002 最新情報（失敗）をメルクとエーザイが発表した。　

PD-L1阻害薬の皮下注射製剤

 08/02, Roche, PD-1, Rout of administration

Roche’s subcutaneous formulation of Tecentriq demonstrates positive Phase III results

• ロシュのテセントリク皮下注製剤はフェーズ III試験で良好な成績を示した。　

PD-1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用による限局性腎細胞がんのアジュバント治療

07/29, BMY, CTLA-4, PD-1, RCC, Adjuvant, Setback

Bristol Myers Squibb Provides Update on CheckMate -914 Trial Evaluating Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) as Adjuvant Treatment of Localized Renal Cell Carcinoma

オプジーボ（ニボルマブ）とヤーボイ（イピリムマブ）の併用による限局性腎細胞がんのアジュバント治療を評価するチェックメイト-914試験の最新情報をブリストルマイヤーズスクイブが発表した。

PD-1阻害薬による頭頸部がんの治療

07/20, MRK, PD-1, HNSCC, Setback

Merck Provides Update on Phase 3 KEYNOTE-412 Trial in Unresected Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

• メルクは切除されていない局所進行性頭頸部扁平上皮がんを対象とするフェーズ３試験 KEYNOTE-412の最新状況を発表した。

FDA、抗PD-1 阻害剤tislelizumab の切除不能/転移性扁平上皮食道癌に対するBLA 審査延長

世界中の患者の治療のアウトカムとアクセスを改善するための革新的で手頃な価格の医薬品開発に焦点を当てた、グローバル・オンコロジー・バイオ企業BeiGene は、FDA がtislelizumab の、切除不能または転移性扁平上皮食道癌(ESCC)患者に対する2次療法(2L)に関するBLA に対して、審査期間を延長したと発表した。BeiGene と開発パートナーのノバルティスは、FDA に積極的に協力して、必要な査察のスケジュールをできるだけ早く確定するようサポートしている。COVID-19 関連の渡航禁止令のため、中国での必要な査察を実施することができなかったことから、FDA は、査察が完了するまでBLA に対する審査期間を延期するとのことである。
ヨーロッパ、米国、アジアから512 人の患者を登録した第3 相RATIONALE 302 試験では、以前に全身療法を受けた切除不能または転移性ESCC の患者において、tislelizumabは化学療法と比較して、死亡リスクを30％減少(HR = 0.70；95%CI：0.57-0.85；p = 0.0001)し、全生存期間の中央値を2.3 カ月延長した。

PD-1阻害薬による非小細胞肺がんのアジュバント（術前術後の補助）療法

 06/30, AZN, PD-1, NSCLC

Imfinzi plus chemotherapy significantly improved pathologic complete response in AEGEAN Phase III trial in resectable non-small cell lung cancer

切除可能な非小細胞肺がんを対象とした AEGEAN Phase III試験において、アストラゼネカのPD-1阻害薬イムフィンジは化学療法との併用により、病理学的完全奏効率（pCR）を有意に改善した。

（参考）非小細胞肺がん（NSCLC）におけるPD-1阻害薬の新規の臨床開発は、早期切除手術可能な患者における術前および術後の補助療法が中心となっている。昨年（2021年）10月にロシュのテセントリクが術後補助療法に承認され、本年（2022年）３月にはブリストルマイヤーズ・スクイブがオプジーボと化学療法剤の併用による術前補助療法の承認を取得した（いずれもFDA承認）。メルクのキイトルーダはステージIB（4cm以下）からIIIAで完全切除後の補助療法として単独投与での承認申請が6月に受理されている。

Akeso, cadonilimab (PD-1xCTLA-4 bispecific, AK104)のR/M 子宮頸癌の1 次療法ASCO 発表

癌ならびに免疫領域における革新的な治療用抗体の開発と商品化を目指している香港を拠点とするバイオ製薬企業 Akeso, Inc.(Akeso)が、白金製剤ベースの化学療法+/-ベバシズマブ(bev)と併用したcadonilimab(PD-1 x CTLA-4 二重特異性抗体、AK104)の再発/転移性子宮頸癌(R/MCC)の1 次療法の最新結果を初めて、2022 年米国臨床腫瘍学会(ASCO)年次総会で報告した。主な有害事象は、貧血(55.6%)、白血球数減少(46.7%)、発疹(24.4%)、および感覚鈍麻(24.4%)であった。
標準治療と併用したAK104 の忍容性は高く、R/MCC 患者に対する抗腫瘍活性を促進した。 R/MCCの1次療法におけるAK104 と標準治療の有効性を評価するための第3相試験が進行中であ(NCT04868708)。

PD-1阻害薬による MSI-H/dMMRの進行性子宮内膜がん患者の治療

 

03/25, MRK, PD-1, MSI-H/dMMR, Women's cancer

FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Patients With MSI‑H/dMMR Advanced Endometrial Carcinoma, Who Have Disease Progression Following Prior Systemic Therapy in Any Setting and Are Not Candidates for Curative Surgery or Radiation

• FDAはMSI-H/dMMRの進行性子宮内膜がん患者で、以前の全身療法後に増悪し、治癒手術もしくは放射線療法が適応できない患者に対してメルクのキイトルーダ（ペンブロリズマブ）を承認した。

FDA, 進行黒色腫に対しLAG-3 阻害抗体配合OPDUALAG(ニボルマブ/relatlimab-rmbw)承認

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)のニボルマブとrelatlimabを単回点滴静注する、新しいfirst-in-class の固定用量の配合剤OPDUALAG(ニボルマブ/relatlimab-rmbw)が、切除不能または転移性黒色腫の12 歳以上の小児および成人患者の治療薬としてFDAにより承認された。本申請は、FDA のReal-Time Oncology Review(RTOR)パイロット・プログラムの下で承認された。
リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)は、Effector T細胞および制御性T細胞(Treg)の表面に発現する免疫チェックポイント受容体タンパク質であり、T細胞の応答、活性化、増殖を制御する機能を有している。
本承認は、OPDUALAG(n = 355)とニボルマブ 単独(n = 359)を比較した第2/3 相RELATIVITY-047 試験結果に基づいている。主要評価項目の無増悪生存期間(PFS)は、それぞれ10.1 カ月(95%CI：6.4〜15.7) と4.6 カ月(95% CI：3.4～5.6)で、ハザード比(HR)は 0.75[95%CI：0.62〜0.92, P = 0.0055]であった。

Library > 03/18, BMY, LAG-3, Skin cancer, Combination

PD-1阻害薬と化学療法剤の併用による非小細胞肺がん患者の術前補助療法

03/04, BMY, PD-1, NSCLC

U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) with Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Certain Adult Patients with Resectable Non-Small Cell Lung Cancer

• 米国FDAはブリストルマイヤーズ・スクイブのPD-1阻害薬オプジーボ（ニボルマブ）と化学療法剤の併用による、特定の切除可能な非小細胞肺がん成人患者に対する術前補助療法を承認した。

FDA、成人の切除可能非小細胞肺癌の術前補助療法、オプジーボと化学療法の併用療法承認

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)は、FDA から、切除可能(腫瘍 4 cm 以上又はリンパ節転移陽性)な非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者の術前補助療法として、オプジーボ(一般名：ニボルマブ)360 mg と白金製剤を含む化学療法 2 剤を 3 週間毎に 3 回投与する併用療法が承認された。
2022 年1 月13 日にsBLA 提出、FDA は2 月28 日に優先審査で受理し、PDUFA のゴールを2022 年7 月13 日に設定したが、4 日間の審査で承認になった。Real-Time Oncology Review(RTOR)パイロットプログラムの下で承認された。
CheckMate -816 試験において、オプジーボと化学療法の併用療法群(オプジーボ併用群)、化学療法単独群と比較して、統計学的に有意な EFS の改善を示し、病勢進行、再発または死亡のリスクを 37%低減した [ハザード比(HR)= 0.63；95% CI：0.45 - 0.87；P=0.0052]。EFS の中央値は、オプジーボ併用群で31.6 カ月 [95% CI：30.2 - 未達 (NR)]、化学療法単独群では20.8 カ月であった(95% CI：14.0 - 26.7)。

ファーマセットLibrary ＞ 03/04, BMY, PD-1, NSCLC

PD-1阻害薬による非小細胞肺がんの術前補助療法

 02/28, BMY, PD-1, NSCLC

U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol Myers Squibb’s Application for Opdivo (nivolumab) Plus Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Resectable Non-Small Cell Lung Cancer

• 切除可能な非小細胞肺がんに対するブリストルマイヤーズ・スクイブのオプジーボと化学療法を併用する手術前補助療法の追加承認申請をFDAは優先審査として受理した。