ベーリンガーインゲルハイム, 細菌による癌治療開発企業T3 Pharmaを買収、癌免疫療法に参入

ベーリンガーインゲルハイムは、スイスバーゼルに拠点を置く株式非公開のユニークな細菌による癌治療法を開発しているバイオ企業T3 Pharmaceuticals AG(T3 Pharma)を最大4億5,000 万CHF(1CHF=168JPY)で買収し、癌免疫療法のポートフォリオを拡大すると発表した。
T3 Pharma社は、バーゼル大学の Biozentrum から独立して2015年に設立され、固形癌を治療する細菌ベースの免疫腫瘍療法を開発するバイオ企業で、生細菌を使用して免疫調節機能を提供する独自の治療技術基盤を構築し、ペイロードとして細菌の生産する複数の生理活性タンパク質を、選択的に癌細胞や癌細胞の微小環境に送達するシステムを開発した。同社は、細菌の III 型分泌システム(T3SS)を再利用することにより独自のタンパク質送達技術基盤を構築し、腫瘍と腫瘍微小環境へ目的の治療用タンパク質の送達を実現した。同社の主力製品の T3P-Y058739 は現在、第 I 相臨床試験で評価中である。

ベーリンガーと Zealand Pharma の survodutide、過体重又は肥満の体重を 19%減少

ベーリンガーとデンマークCopenhagenに本拠を置くZealand Pharma A/S (Zealand)は、2 型糖尿病を伴わない過体重または肥満の個人に対して、46 週間の治療後、survodutide(BI 456906)が プラセボに対して優れた有効性を示したとする追加データを発表した。survodutideは、代謝機能の制御に重要な GLP-1 受容体とグルカゴン受容体の両方を活性化するグルカゴン/GLP-1 受容体 dual agonist である。
4.8 mg の用量で試験を終了した人は、約 19%の体重減少の目標を達成した。以前に発表されたように、計画された治療解析では、4.8 mg の用量に無作為に割り付けられたすべての患者でほぼ 15%の体重減少が実証された。survodutide による体重減少は 46 週目でもプラトーに達しておらず、治療期間を長ければ更なる体重減少が達成できる可能性があることが示唆された。

ジャディアンス, 画期的EMPA-KIDNEY 試験で腎臓病の進行/心血管死をプラセボより28%減少

SGLT2 阻害剤ジャディアンス(一般名：エンパグリフロジン)は第3 相EMPA-KIDNEY試験で慢性腎臓病 (CKD) の成人の腎臓と心血管系に有意な利益をもたらすことを示し、主要評価項目を達成した。
EMPA-KIDNEY 試験において、ジャディアンスで治療した場合、腎疾患の進行または心血管系死のリスクがプラセボと比較して 28%減少した(HR；0.72；95% CI： 0.64 ～ 0.82；P<0.0001)。この結果は、米国腎臓学会(ASN)のKidney Week 2022 で発表され、 NEJM 誌にも同時掲載された。EMPA-KIDNEY 試験は、事前に指定された重要な副次評価項目の1 つである、全ての原因による入院の有意な減少(14%) (HR；0.86；95%CI：0.78～0.95；p=0.0025)を示した最初の SGLT2 阻害剤 のCKD に対する試験である。CKDは入院のリスクを 2 倍に高め、世界的に主要な死因となっている。

2022/09/02 Boehringer, IL-36, Rare disease

U.S. FDA approves first treatment option for generalized pustular psoriasis flares in adults - Spesolimab is a monoclonal antibody that inhibits interleukin-36 (IL-36) signaling and is the first treatment specifically approved for the treatment of generalized pustular psoriasis flares

成人の汎発性膿疱性乾癬のフレア（再燃）に対する初の治療オプションとして 、インターロイキン 36 (IL-36) シグナル伝達を阻害する抗体薬スペソリマブ（spesolimab）を米国FDAが承認

FDA、SPEVIGO(spesolimab)を成人の汎発性膿疱性乾癬の再発に対する初の治療選択肢として承認

FDA は、ベーリンガーインゲルハイム のSPEVIGO (一般名：spesolimab)を成人の汎発性膿疱性乾癬(GPP)に対する初めての治療選択肢として承認した。spesolimab は、GPP の病因に関与することが示されている免疫系内のシグナル伝達経路にあるインターロイキン-36 受容体(IL-36R)の活性化をブロックする新規の選択的抗体治療薬である。急性期GPP の発症を予防する維持療法として、また、掌蹠膿疱症(PPP)や化膿性汗腺炎(HS)などの他の好中球性皮膚疾患の治療薬としても研究が進められている。
FDA によるspesolimab の承認は、急性期GPP 患者を対象としたピボタル第2 相 EFFISAYIL 1 試験の結果に基づいている。試験開始時の多くの患者は、膿疱の密度が高く、生活の質が低下していた。1 週間後、spesolimab 群の54%、プラセボ群の6%で、目に見える膿疱病変が見られなくなった。さらに、1 週間後に皮膚症状が消失またはほぼ消失(GPPGA 合計スコアが0 または1)を達成した患者の割合は、プラセボ群の11%に対して、spesolimab 群では43%であった。

ベーリンガーインゲルハイム、 Evotec 及びbioMérieux、抗菌剤の耐性と戦う合弁企業Aurobac を設立

ベーリンガーインゲルハイム、Life Sciences 企業Evotec SE(Evotec)、および体外診断薬の世界的リーダー bioMérieux の3 社は、公衆衛生上重大な脅威になっている、抗菌剤に対する耐性菌(AMR)と戦うための実用的な診断法と共に、次世代の抗菌剤を創製するための合弁企業Aurobac Therapeutics SASを設立した。Aurobac Therapeutics SASは、焦点を絞らない広域スペクトルの抗菌剤を使用した経験的アプローチに大きく依存している抗生物質の治療戦略の転換に取り組む。目標は、これを正確なアプローチに変え、新しい非常に効果的なターゲットに絞ったmodality を使用して、迅速で実用的な診断と組み合わせて病原体とその耐性パターンを迅速に特定し、新しい経済モデルでサポートすることである。

JARDIANCE(empagliflozin)、左室駆出率保持された心不全患者に対し統計学的に有意な改善

8 月27 日、Boehringer Ingelheim(BI) とEli Lilly & Co.(Lilly) は本日、JARDIANCE (empagliflozin)の第3 相EMPEROR-Preserved 試験結果を発表した。

1. 第3 相EMPEROR-Preserved 試験結果

JARDIANCE(empagliflozin)は成人の左室駆出率が保持された心不全(HFpEF)患者において、主要評価項目の心血管系死または心不全による入院のリスクをplacebo に比べ 21%と低下させることが明らかになった。 このベネフィットは左室駆出率や糖尿病の有無に関わりなく認められ、JARDIANCE は、成人の左室駆出率が低下した心不全(HFrEF)患者とHFpEF 患者の両方に有意なアウトカムの改善を示した最初の薬剤になった。試験結果は欧州心臓病学会(ESC 2021)で発表され、NEJM誌に掲載された。重要副次評価項目の解析から、JARDIANCE は心不全による入院の初回および再発のリスクをplacebo と比較して 27%低下させるとともに、腎機能の低下を有意に遅らせることが明らかになった。

2. Germany Charité Berlin 心不全専門医、EMPEROR-Preserved 試験責任医師 Prof. Dr. Stefan Anker のコメント：

「左室駆出率が保持された心不全患者の診察にあたる専門医として、これまでその患者の状態を大きく改善する臨床的に証明された治療薬がないという厳しい現実に直面してきた。今回の結果は、何百万人もの左室駆出率が保持された心不全患者に希望をもたらすことが期待される。主要評価項目の結果は、性別や2 型糖尿病の合併症の有無、左室駆出率や腎機能の程度によらず、同様に改善を認めた。これらの結果は、JARDIANCE の有効性が幅広い患者層で認められ、好影響が期待できることを示唆している」と述べた。

3. 心不全：

世界中で6,000 万人以上が罹患しており、その約半数は拡張期心不全としても知られる HFpEF の患者である。HFpEF は、その有病率、転帰不良、そして現在までに臨床的に有効であることが証明された治療薬がないことから、「心血管領域で最大のアンメットニーズ」とされてきた。

4. EMPEROR-Preserved 試験(NCT03057951)： 

5,988 人の心不全患者が参加した。このうち左室駆出率(LVEF)が50%以上の患者は4,005 人、LVEF が50%未満の患者は1,983 人であった。被験者は、無作為化され、JARDIANCE 10 mg (n=2,997)、またはplacebo (n=2,991)を1日1 回服用(QD)群に割り付けられた。 この試験での全般的な安全性は、JARDIANCE の既知の安全性プロファイルと一貫していた。

5. 関係者のコメント：

1) BI 副社長、心血管系代謝部門長Dr. Waheed Jamal；「心不全は複雑で重篤な疾患で入院の主な原因となっている。心不全患者の死亡リスクは、入院回数が増えるほど、腎機能が低下するほど増加する。EMPEROR-Preserved 試験でJARDIANCE が有意なベネフィットをもたらすことが示されたことは、医療従事者や患者にとって大変喜ばしいことである」と述べている。

2) Lilly 製品開発部門副社長Dr. Jeff Emmick；「今回得られた良好な結果は、治療の選択肢が限られてきた、生活が一変するような疾患を患われている患者に希望をもたらすものである。EMPEROR-Preserved 試験結果は、心不全患者さんの将来を根本的に変える可能性がある」と述べている。(完)

(主な出典：http://lilly.mediaroom.com/2021-08-27-Landmark-trial-demonstrates-Jardiance-R-empagliflozin-is-the-first-therapy-to-show-statistically-significant-improvement-in-heart-failure-outcomes-in-adults-with-preserved-ejection-fraction他)

エンパグリフロジンEMPEROR-Preserved 試験、左室駆出率保持心不全患者心血管死のリスク軽減

べーリンガー インゲルハイム(BI)とイーライ リリー(Lilly)は、第3 相EMPEROR-Preserved 試験が主要評価項目を達成したと発表した。
エンパグリフロジンは2 型糖尿病合併の有無を問わない左室駆出率が保持された心不全(HFpEF)患者において、心血管死または心不全による入院の複合評価のリスクを有意に低下させることが示された最初の治療薬となった。今回の結果とEMPEROR-Reduced 試験結果を併せると、エンパグリフロジンは左室駆出率を問わない幅広い心不全に有効性を証明したことになる。

EC、エンパグリフロジンに対して左室駆出率が低下した心不全患者の治療薬として販売承認認可

ECが、ベーリンガーインゲルハイムとイーライリリーのジャディアンス(一般名：エンパグリフロジン)について、左室駆出率が低下した症候性慢性心不全(HFrEF)の成人患者の治療薬として販売承認を認可した。今回の効能追加は、2021年5月20日のEMAのCHMPによる承認勧告を受けての最終決定である。
左室駆出率が低下した慢性心不全（HFrEF）患者におけるエンパグリフロジンの安全性と有効性を評価したEMPEROR-Reduced 試験において、エンパグリフロジンが心血管死または心不全による入院の複合リスクをプラセボと比較して25%低下させた。副次評価項目の解析から、エンパグリフロジンは心不全による入院の初回および再発のリスクをプラセボと比較して 30%低下させると共に、腎機能の低下を有意に遅らせることが明らかになった。

１型糖尿病の成人患者に対するSGLT-2阻害薬の投与

Nov 13, 2019

Boehringer, Lilly, SGLT-2 inhibitor, T1D, Setback

• Boehringer Ingelheim and Lilly announce outcome of FDA Advisory Committee meeting for empagliflozin 2.5 mg as adjunct to insulin for adults with type 1 diabetes ― the EMDAC voted 14 to 2 that the benefits of empagliflozin 2.5 mg do not outweigh the risks to support approval

ベーリンガーインゲルハイムとリリーは１型糖尿病のインスリン投与成人患者に対するエンパグリフロジン2.5ｍｇの上乗せ投与に関するFDA諮問委員会の結果を発表。14対2で非承認を勧告。

急性心不全に対するSGLT-2阻害薬の臨床評価試験を開始

Nov 12, 2019

Lilly, SGLT-2 inhibitor, Acute heart failure (AHF)

• Boehringer Ingelheim and Lilly initiate first ever study to assess Jardiance® in people hospitalized for acute heart failure who have been stabilized - a superiority study that will assess the clinical benefit, safety and tolerability of 10 mg daily Jardiance® (empagliflozin)

ベーリンガーインゲルハイムとリリーは「入院後に病勢が安定した」急性心不全患者を対象にジャディアンスの評価試験を開始、1日10㎎を投与して臨床効果、安全性および忍容性を評価する。

リリーとベーリンガーインゲルハイムが糖尿病領域の戦略的提携を見直し

Nov 04, 2019   Boehringer Ingelheim, Lilly, Alliance

Boehringer Ingelheim and Lilly modernise alliance to focus full expertise on Jardiance

ベーリンガーインゲルハイムとリリーはすべての専門知識・技術の焦点をジャディアンスにあてるために提携契約を改訂する

（参考）

両社は2011年から糖尿病治療薬の開発・販売促進で戦略的提携を締結し、ジャディアンス（SGLT-2阻害薬）、トラゼンタ（DPP4阻害薬）、バサグラール（インスリン・グラルギン製剤）を共同で臨床開発し、販売してきた。新しい契約ではベーリンガーインゲルハイムがジャディアンスとトラゼンタの開発・商業化に主体的な責任を持ち、提携契約の料率は2020年１月から変更される。ジャディアンスの2018年グローバル売上高7億㌦は競合するファシーガ14憶㌦（アストラゼネカ）の半分にとどまっており、ベーリンガーインゲルハイム側にリリーとの提携を見直す機運が生じたようだ。

First-In-Class 免疫checkpoint 阻害薬BI 765063(OSE-172)の第1 相試験で最初の患者に投与

ベーリンガーインゲルハイム（BI）とOSE Immunotherapeutics SA(OSE)が開発中のfirst-in-class の抗SIRPαモノクローナル抗体(mAb) BI 765063(OSE-172) を、初めてヒトに投与する第1 相臨床試験で、最初の患者に投与されたと発表した。
本臨床試験は、骨髄系細胞を標的とする免疫チェックポイント 阻害薬(CPI) BI 765063 を単剤、またBI の開発中のT 細胞免疫CPI 抗PD-1 mAb BI 754091 との併用投与の用量設定試験である。
BI 765063 は、SIRPαリガンドのCD47 がSIRPαに結合するのを阻害することによって、マクロファージ や樹状細胞などの骨髄系細胞の抗腫瘍活性を低下させる細胞のシグナル伝達を阻害する。2019 年3 月、OSE は、進行性固形癌患者においてBI 765063 を評価する第I 相試験の臨床試験実施許可をフランスとベルギー当局から取得した。

難治性汎発性膿疱性乾癬に対する抗IL-36 抗体BI 655130の成績をベーリンガーインゲルハイム社がNEJM誌上で発表（3月7日）

NEJM 誌は、ベーリンガーインゲルハイム（BI）が開発中のBI 655130 が希少難治性乾癬である汎発性膿疱性乾癬(GPP)の症状を迅速に改善したことを示す、第1 相臨床試験データを掲載した。BI 655130 は、免疫系の中で多くの炎症性疾患に関与している可能性があるIL-36 受容体(IL-36R)の作用を阻害するモノクローナル抗体(mAb)である。
第1 相臨床試験において中等症～重症までの急性期GPP 患者7 人の患者を対象にBI 655130 を単回静脈内に投与し、20 週間の経過観察を行った。GPP の重症度は、Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment、およびGeneralized Pustular Psoriasis Area and Severity Index Score を用いて評価した。1 週目に7 人中5 人の皮膚症状が改善し、4 週目には全ての被験者に症状改善が認められた。2 週目に全ての患者で、平均73.2%の皮膚症状の改善が認められた。

中国バイオ企業BeiGeneのBTK阻害剤がFDAのブレークスルー指定を取得（1月14日）

中国バイオ企業で、新規標的薬ならびに癌免疫療法の商業化を目指して研究開発活動を進めているBeiGene, Ltd.(BeiGene)が開発中の開発後期のBruton’s tyrosine kinase (BTK) 阻害剤zanubrutinib について、成人のマントル細胞リンパ腫(MCL)患者の2 次療法を、FDA がBreakthrough Therapy に指定した.。
BeiGeneは、従業員1700 人超のバイオ企業で、2018 年1 月にBoehringer Ingelheim と中国での抗PD-1 抗体tislelizumab の商用供給契約を締結した。
zanubrutinib (BGB-3111)は、ClinicalTrials.gov に第1 相から第3 相まで6 本が登録されており、2 本の第3 相試験は患者の登録中。本品は、BeiGene 創製の低分子BTK 阻害剤で、単剤療法、および多様なB 細胞性血液腫瘍の治療用に他の療法との併用療法がグローバルな臨床試験で評価されている。

EGFR 変異陽性NSCLC の治療シークエンスの影響を評価する実臨床GioTag 試験登録完了（８月9日）

ベーリンガーインゲルハイムは、EGFR 遺伝子変異陽性進行性非小細胞肺癌（NSCLC）患者を対象としたシークエンシャル治療の影響を評価する、電子カルテなどの診療情報に基づく、実臨床・後ろ向き解析GioTag 試験の登録を完了したと発表した。1 次療法としてEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）のジオトリフ（一般名：アファチニブ ）に続いて、2 次療法として同TKI のタグリッソ（一般名：オシメルチニブ）をシークエンシャルに投与された患者を登録して評価する試験である。本試験データは日本を含む10 カ国合計204 人を登録して取得される。
本研究の目的は、これらのEGFR-TKI を使用するシークエンシャルな治療方針とそれによる化学療法の使用開始時期を遅らせることへの影響を考察し、EGFR 遺伝子変異陽性NSCLC の治療方法に役立つ情報を提供することである。EGFR 遺伝子変異陽性NSCLC の1 次療法としてのアファチニブの治療後に再発した抵抗性T790M 遺伝子変異陽性患者を対象に、オシメルチニブの治療期間を主要アウトカムとする。

ニンテダニブ（販売名：OFEV）による全身性硬化症治療をFDAが迅速審査に指定

FDA grants Fast Track designation to nintedanib for the treatment of systemic sclerosis with associated interstitial lung disease
March 19, 2018 » Boehringer Ingelheim, Kinase inhibitor

• 間質性肺疾患を併発した全身性硬化症に対するマルチキナーゼ阻害剤ニンテダニブ（販売名：OFEV、ベーリンガー）による治療をFDAが迅速審査に指定した。

ベーリンガーとリリーがSGLT-2阻害剤エンパグリフロジンの心不全プログラムに運動容量試験を追加
2018年3月6日 » Lilly, Boehringer Ingelheim, SGLT-2 inhibitor (market), Chronic hear failure (CHF)

Boehringer Ingelheim and Lilly expand heart failure programme for empagliflozin with new exercise capacity trials

• EMPERIAL clinical trials will evaluate the effect of empagliflozin on exercise ability and heart failure symptoms in people with chronic heart failure1,2
• EMPERIAL is part of the most comprehensive clinical trial programme of an SGLT2 inhibitor in chronic heart failure3,4

アルツハイマー症治療薬として開発していたホスホジエステラーゼ（PDE）９阻害薬のフェーズII試験が失敗

Boehringer Ingelheim refocuses PDE9 inhibition brain research on schizophrenia following results from Phase II Alzheimer’s trials
09. February, 2018　 Boehringer, Alzheimer's, Schizophrenia, New mechanism, SETBACK

• Shift in focus for BI 409306 (PDE9 Inhibitor) from Alzheimer’s disease (AD) to Schizophrenia after Phase II topline results in AD became available
• Research continues as planned with BI 409306 in Relapse Prevention in Schizophrenia and in Prevention of First Episode Psychosis
• Urgent need to invest in development of adequate solutions for the many millions of people living with mental illness

ベーリンガーインゲルハイムがアルツハイマー症治療薬として開発していたホスホジエステラーゼ（PDE）９阻害薬のフェーズII試験が失敗。今後は統合失調症治療薬としての可能性を探る。

ベーリンガー・インゲルハイムが自社で運用するベンチャーファンド

Boehringer Ingelheim Demonstrates Continuous Commitment to Its Venture Fund and Fostering Innovation by More than Doubling Funding to 250 M€
3 January, 2018

• ベーリンガー・インゲルハイムは自社で運用するベンチャーファンドの規模を2.5億ユーロへと拡大する。追加分1.5億ユーロは再生医療、感染症、腫瘍免疫の分野のスタートアップ企業の育成および米国でのデジタルヘルス参入に充てる。