アトピー性皮膚炎に best-in-class の可能性の amlitelimab の最新第 2b 相データ, EADV 発表

サノフィは、開発中の OX40 阻害剤 amlitelimab が、第 2b 相 STREAM-AD 試験において、外用薬で疾患を適切に管理できない成人、または外用薬が治療法として推奨できない、中等症～重症のアトピー性皮膚炎の成人患者の症状を大幅に改善することを示すポジティブな結果が得られたと発表した。
Amlitelimabは、主要な免疫制御因子である OX40 ligand に結合する完全ヒト T 細胞非枯渇性モノクローナル抗体で、重度のアトピー性皮膚炎や喘息を含め、中等度の免疫介在性疾患や炎症性疾患を含む幅広い免疫介在性疾患および炎症性疾患に対する first-in-class の治療法になる可能性がある。OX40 ligand を標的とすることで、炎症誘発性 T 細胞と制御性 T 細胞の間のバランスを回復することを目指している。

6ヶ月から 5歳の乳幼児のアトピー性皮膚炎に対する 抗IL-4/IL-13抗体の投与

 06/07, SNY, IL-13, Atopic dermatitis

FDA approves Dupixent® (dupilumab) as first biologic medicine for children aged 6 months to 5 years with moderate-to-severe atopic dermatitis

FDAは中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する 6ヶ月から 5歳の乳幼児を対象とする最初の生物学的製剤としてデュピクセント(デュピルマブ)を承認した。

JAK阻害薬によるアトピー性皮膚炎の治療

 09/30, PFE, JAK, Atopic dermatitis, MHLW (Japan)

Japan’s MHLW Approves Pfizer’s CIBINQO® (abrocitinib) for Adults and Adolescents with Moderate to Severe Atopic Dermatitis

• 日本のMHLW （厚生労働省）は、ファイザーが開発したJAK阻害薬アブロシチニブ（販売名：シビンクオ、CIBINQO）を中等度から重症のアトピー性皮膚炎の成人及び青少年を対象として世界で初めて承認した。

リリー、lebrikizumab の2 本の第3 相試験で中等症～重症アトピー性皮膚炎の症状有意に改善

イーライリリーは、第3 相試験のADvocate 1 及びADvocate 2 試験で、抗IL-13 抗体lebrikizumab が、中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者の半数以上に、EASI による評価で75%以上の皮膚病変の消失を達成し、有意な改善をもたらしたと発表した。
Lebrikizumabは、高い親和性でIL-13 に結合してIL-13Rα1/IL-4Rαヘテロ二量体複合体の形成とその後のシグナル伝達を特異的に阻止するようにデザインされた臨床開発段階にある革新的なモノクローナル抗体(mAb)である。IL-13 の生物学的作用を限定的かつ効率的に阻害する。IL-13 は、アトピー性皮膚炎の様々な徴候および症状の基礎をなす多様な病態生理を駆動させる中心的な病因メディエーターであると考えられており、2 型炎症を促進し、皮膚バリア―障害、痒み、皮膚の肥厚化、さらに感染を引き起こすとされている。
ADvocate 1 試験とADvocate 2 試験は、中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者を対象にlebrikizumab の単剤療法を評価するためにデザインされた第3 相臨床試験である。プラセボ との比較で、IGA(Investigator Global Assessment) スコアおよびEASI( Eczema Area and Severity Index) スコア、皮膚病変と痒み、痒みによる睡眠障害および生活の質などの改善が認められた。

JAK阻害薬によるアトピー性皮膚炎の治療

 アッヴィとファイザーがJAK阻害薬をアトピー性皮膚炎（AD）に対する治療薬とする承認申請を欧米両極でほぼ同時に提出した。経口JAK阻害薬はこれまで関節リウマチ（RA）、乾癬性関節炎（PsA）、潰瘍性大腸炎（UC）で承認されている。承認されればアトピー性皮膚炎では初めてとなる。ファイザーはこれまでにゼルヤンツでRA、PsA、UCの承認を取得しているがAD適応症では新たにアブロシチニブを開発した。アッヴィはRA治療薬として2019年に承認されたウパダシチニブ（RINVOQ、リンヴォック）のPsA、AD、およびUCの効能追加として開発している。2019年のグローバル売上高はゼルヤンツ22憶ドル（2300億円）、オルミエント ４億ドル（450億円）、リンヴォック4700万ドル（50億円）だった。

リリーのOlumiant（日本名：オルミエント、一般名：バリシチニブ）のアトピー性皮膚炎への効能拡大試験もアッヴィのウパダシチニブやファイザーのアブロシチニブとほぼ同じ2017年にフェーズ２試験を完了し、2019年中に３本のフェーズ３試験を終了しているものの申請には至っていない。

10/27 PFE, JAK1, Atopic dermatitis

FDA grants priority review and EMA accepts regulatory submission for Pfizer’s abrocitinib, an oral once-daily JAK1 inhibitor, for patients 12 and up with moderate to severe atopic dermatitis

• ファイザーは１日１回経口投与のJAK1阻害薬アブロシチニブを12歳以上の中等度から重症のアトピー性皮膚炎患者の治療薬としてFDAおよびEMAに承認申請を提出、FDAはこれを優先審査とした。

10/19 ABBV, JAK, Atopic dermatitis

AbbVie Submits Regulatory Applications to FDA and EMA for RINVOQ™ (upadacitinib) in Atopic Dermatitis

• アッヴィはJAK阻害薬RINVOQ（リンヴォック、一般名：ウパダシチニブ）のアトピー性皮膚炎の効能追加に関する承認申請をFDAとEMAに提出した。

JAK阻害薬と外用ステロイド薬の併用によるアトピー性皮膚炎の治療

07/28 ABBV, JAK, Atopic dermatitis

• Third Pivotal Phase 3 Study Shows RINVOQ™ (upadacitinib) Plus Topical Corticosteroids Improves Skin and Itch Symptoms in Atopic Dermatitis Patients -- Positive top-line results show upadacitinib (15 mg and 30 mg) plus topical corticosteroids (TCS) met the co-primary endpoints and all secondary endpoints in adult and adolescent patients with moderate to severe atopic dermatitis versus placebo plus TCS

JAK阻害薬ウパダシチニブのアトピー性皮膚炎に対する３本目のフェーズ３臨床試験において、外用ステロイド薬（TCS)との併用治療による皮膚症状および痒み症状の改善が確認された。

JAK阻害薬によるアトピー性皮膚炎の治療

07/21 ABBV, JAK, Atopic dermatitis

• RINVOQ™ (upadacitinib) Monotherapy Meets All Primary and Secondary Endpoints in Second Phase 3 Study for Atopic Dermatitis

アッヴィが開発したJAK阻害薬ウパダシチニブ（販売名：RINVOQ）はアトピー性皮膚炎に対する二本目のフェーズ３臨床試験において単独投与ですべての主要評価項目と副次評価項目を達成した。

（参考）ウパダシチニブはファイザーのゼルヤンツ（一般名：トファシチニブ）、リリーのオルミアント（一般名：バリシチニブ）についで３番目となる経口JAK阻害剤の抗リウマチ薬として昨年（2019年）承認された。効能追加は乾癬性関節炎（PsA）を本年（2020年）６月に申請している。アトピー性皮膚炎に加えてクローン病（CD）と潰瘍性大腸炎（UC）がフェーズ３段階にある。ゼルヤンツは2012年に関節リウマチで初回承認され、2017年に乾癬性関節炎（PsA）、2018年には潰瘍性大腸炎（UC）の効能追加が承認されている。2016年に9憶ドル（1000億円）だった売上高は昨年（2019年）は22億ドル、毎年４億ドルの拡大が続いている。2019年のJAK阻害剤市場はオルミアントの4.3億ドルとRINVOQの0.5億ドルを加えて27億ドル（前年比37%増）となった。

アトピー性皮膚炎にたいするJAK阻害薬アブロシチニブの治療成績

03/18 PFE, JAK inhibitor, Atopic dermatitis
Pfizer Announces Positive Top-Line Results from Third Phase 3 Trial of Abrocitinib for Moderate to Severe Atopic Dermatitis, Which Showed Improvements in Skin Clearance, Disease Extent and Severity, and Itch

ファイザーはJAK阻害薬アブロシチニブによる中等度から重度のアトピー性皮膚炎に対するフェーズ３試験のトップライン成績が良好であったと発表した。皮膚状態、患部面積、重症度、および掻痒の改善が示された。

アトピー性皮膚炎に対するJAK 阻害剤バリシチニブ の第3 相臨床試験

イーライリリー(Lilly)とIncyte は、成人の中等症から重症アトピー性皮膚炎患者を対象に、経口JAK 阻害剤バリシチニブ の安全性と有効性を評価する第3 相、無作為化、プラセボ対照、BREEZE-AD 5 試験で、バリシチニブが主要評価項目を達成したと発表した。主要評価項目は、投与16 週時にEASI(Eczema Area and Severity Index)スコアがベースラインから75%以上の改善を達成した患者割合であった。
本試験において投与16 週時にEASI 75 を達成した患者の割合は、プラセボ群：8.2％（12/147）、バリシチニブ1mg群：12.9％（19/147）、バリシチニブ2mg：29.5％（43/146）であった。

イーライリリー社、アトピー性皮膚炎治療薬候補 lebrikizumab を有するDermira 社を約11 億$で買収

イーライリリー及びDermira 社は、イーライリリーが全額現金取引で1 株当たり18.75$(約11 億$)で、慢性皮膚疾患の新治療法の開発に特化したバイオ医薬品企業のDermira を買収する件について最終合意に達したと発表した。
今回の買収により、IL-13 に高親和性で結合するように設計された新規の研究開発中のモノクローナル抗体lebrikizumab が追加され、イーライリリー の免疫パイプラインが拡大する。本品は、12 歳以上の思春期および成人患者における中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療薬として第3 相臨床試験開発プログラムで評価中である。lebrikizumab は、2019年12 月にFDA からFast Track の指定を受けた。Dermira の買収により、原発性腋窩多汗症(制御できない過度の脇の下の発汗）の局所治療に、FDA 承認の薬用布であるQBREXZA®(glycopyrronium)布の追加で、イーライリリーの市販皮膚科薬のポートフォリオを拡大することができた。

アトピー性皮膚炎を対象にP2段階にある抗IL-１α抗体をヤンセンが導入

12/07 Janssen,IL-1 alpha, Atopic dermatitis

• Janssen to Acquire Investigational Bermekimab from XBiotech　（ヤンセンは開発段階にある bermekimab（ベルメキマブ）XBiotech（エックスバイオテク）から取得）
• ベルメキマブは、現在では臨床開発段階にある唯一の抗インターロイキン１α抗体であり、アトピー性皮膚炎と汗腺膿瘍を対象としてフェーズ２段階にある。ヤンセンはXBiotechに対して7億5000万ドル（800億円）を支払い、責任をもって臨床試験を緊密に連携して完了する。皮膚科領域以外の適応症を取得する場合は追加の対価を支払う。

JAK1阻害薬アブロシチニブがアトピー性皮膚炎に対するP3試験で好結果

Oct 12, 2019　Pfizer, JAK inhibitor, Atopic dermatitis

Pfizer Presents Positive Phase 3 Data at the 28th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology for Abrocitinib in Moderate to Severe Atopic Dermatitis

ファイザーはJAK1阻害薬アブロシチニブの中等度・重度アトピー性皮膚炎に対する良好なフェーズ３データを欧州皮膚・性感染症学会で発表

アトピー性皮膚炎に対してJAK1阻害剤abrocitinibが２本目の申請用P3試験に成功

Sep 27, 2019, Pfizer, JAK1 inhibitor, Atopic dermatitis

Pfizer Announces Positive Top-Line Results from Second Pivotal Phase 3 Study of Investigational Oral JAK1 Candidate, Abrocitinib, in Patients Aged 12 and Older with Moderate to Severe Atopic Dermatitis

• ファイザーが開発中の経口JAK1阻害剤abrocitinibが２本目の申請用P3試験において中等度～重度のアトピー性皮膚炎の12歳以上の患者群で良好な結果を示した。

ファイザーがアトピー性皮膚炎治療薬として開発中の経口JAK1阻害剤をFDAがBT 指定（2月14日）

ファイザーの経口Janus kinase 1 (JAK1)阻害薬PF-04965842 に関して、中等度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)患者の治療法として、FDA がBreakthrough Therapy に指定した。
PF-04965842の第3 相試験プログラムは2017年12月に開始され、JAK1 アトピー性皮膚炎(JADE)の有効性および安全性グローバル開発プログラムの最初の臨床試験になった。本剤は経口低分子のJAK1 阻害薬で、JAK1 阻害は、IL-4、IL-13、IL-31 およびIFN-γを含むアトピー性皮膚炎の病態生理学に関与する複数のサイトカインを修飾すると考えられている。

JAK1阻害薬PF-04965842がアトピー性皮膚炎の治療薬としてFDAの画期的治療指定を取得

Pfizer Receives Breakthrough Therapy Designation from FDA for PF-04965842, an oral JAK1 Inhibitor, for the Treatment of Patients with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis
February 14, 2018 » Pfizer, JAK inhibitor, Atopic dermatitis

• ファイザーの経口JAK1阻害薬PF-04965842が中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療薬としてFDAの画期的治療指定を取得した。

JAK1阻害剤PF-04965842がアトピー性皮膚炎の第３相臨床試験を開始

Pfizer Initiates Phase 3 Program for PF-04965842, a JAK1 Inhibitor in Development for Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis
December 14, 2017 Pfizer, JAK inhibitor, Atopic dermatitis

• ファイザーにとって2番目のJAK阻害剤となる新規のJAK1阻害剤PF-04965842がアトピー性皮膚炎の第３相臨床試験を開始した。関節リウマチなどの自己免疫を中心とするゼルヤンツと競合しない治療分野で開発する模様。

アトピー性皮膚炎治療薬として初めての抗体医薬品となるデュピゼント（DUPIXENT）をFDAが承認

サノフィとRegeneronが開発した抗IL-4/IL-13抗体デュピルマブ（dupilumab）である。FDAは「外用薬で適切にコントロールできない、あるいは外用薬が使用できない」成人の中等度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)治療薬として承認した。充填済み皮下注シリンジで300mgを１週間または2週間に1 回自己注射する。
承認の根拠となった臨床試験「グローバルLIBERTY AD」は１週間に１回（Q1W）単独投与のSOLO-I、2週間に１回（Q2W）単独投与のSOLO-II、および外用ステロイド剤（TCS）と併用した長期投与（52週間）のCHRONOS、以上３本の第3相試験からなり、総数2,119人の患者を登録した。

投与期間16週間のSOLO-IおよびSOLO-II試験では、Q1W単独投与で38％（vsプラセボ10％）、Q2W単独投与で36％（9％）の患者が試験担当医による判定で「クリアまたは殆どクリアな皮膚」（クリア皮膚）に改善した。湿疹面積および重篤度インデックス点数の75％以上改善(EASI-75)で定義された「湿疹の縮小」は、Q1Wで51％（5%）、Q2Wで44%（12％）の患者が達成した。
TCS併用のCHRONOS試験における「クリア皮膚」は16週時点で39％（12％）となり、単独投与と同水準だった。52週時点のEASI-75達成率はQ1W投与64％をQ2W投与69％が上回った。16週時点のEASI-75はQ1Wが40％、Q2Wが36％、プラセボは12.5％だった。
（参考）
アトピー性皮膚炎はこれまで新薬開発が進んでいない領域である。抗IL-4/IL-13抗体デュピルマブはRegeneronが開発したVerocimune技術（マウスの遺伝子組み換えを用いる完全ヒト抗体作成技術）によって創出され、2014年11月にFDAのブレークスルー治療指定（BTD）、2016年９月に申請、優先審査となっていた。年間治療費4万㌦近い価格が設定されており、売上高10億ドルを超えるブロックバスターとなる見通しである。

Link 企業分析➜サノフィ、新薬開発➜炎症、アレルギー

PDE4阻害剤のアトピー性皮膚炎治療薬EUCRISA軟膏をFDAが承認

ファイザーが買収したAnacor Pharmaceuticals, Inc.（Anacor）が2016年6月に申請していたEUCRISA（一般名：crisaborole）軟膏を「2歳の小児以上の軽度から中等度の湿疹（アトピー性皮膚炎）」の治療薬としてFDAが承認した。EUCRISAはphosphodiesterase 4（PDE-4）阻害剤の2%外用薬で1日2回患部に塗布する。アトピー性皮膚炎における作用機序は明確ではない。Anacor はホウ素化学を技術基盤とする企業である。

本剤の安全性および有効性は、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎の2～79歳の患者1,522人を対象とした2本のプラセボ対照臨床試験で確立された。EUCRISAを28日間投与された患者の皮膚は発症前の健常な状態をほぼ完全に取り戻すまでに改善された。2016年3月にNDA（新薬承認申請）を提出、審査ゴールは2017年1月7日に設定されていた。

（参考）

サノフィとリジェネロンがアトピー性皮膚炎（AD）治療薬として共同開発している抗インターロイキンIL-4/13抗体のDupixent（デュピゼント、一般名デュピルマブ dupilumab）は2014年に米国FDAの画期的治療指定（BTD）を受け、2016年9月に承認申請（BLA）を提出、優先審査の指定を受け、審査終了期日は2017年3月29日に設定されている。デュピゼントは１～２週間おきに皮下注射する抗体医薬であり、外用薬のEUCRISAとの競合は限定的となる見通し。（➔参考記事）

Link 企業分析➜ファイザー　新薬開発➜アトピー性皮膚炎

サノフィとリジェネロンがアトピー治療薬dupilmabの承認申請を欧州医薬品庁に提出

　サノフィとリジェネロン（Regeneron Pharmaceuticals, Inc.）が抗インターロイキンIL-4/13抗体のアトピー性皮膚炎（AD）治療薬Dupixent（デュピゼント、一般名デュピルマブ dupilumab）の承認申請を欧州医薬品庁（EMA）に提出した。IL-4とIL-13は、アレルギー反応に重要と考えられているTh2反応の開始と維持にキーとなるサイトカインである。米国では2014年に画期的治療指定（BTD）を受け、2016年9月にFDAへの承認申請（BLA）を提出、優先審査の指定を受け、審査終了期日は2017年3月29日に設定されている。成人ADに加えて小児AD、喘息、鼻腔内ポリープ、好酸球性食道炎を対象として臨床試験が進行中。承認されれば、サノフィの子会社Sanofi Genzymeとリジェネロンが販売する。

今回の欧州申請（Marketing Authorisation Application, MAA）は合計2,500人以上の患者を登録した臨床試験プログラム「LIBERTY AD」に含まれる３本の主要試験に基づいている。外用剤でコントロール不十分な中等度から重度の成人AD患者を対象に、２本の試験（SOLO 1、SOLO 2）は単剤投与、もう１本の試験（CHRONOS）は外用ステロイド剤と併用された。
　

Link 企業分析➜サノフィ　新薬開発➜アトピー性皮膚炎

抗IL-4/IL-13抗体dupilumabの重症アトピー性皮膚炎治療薬としての承認申請をFDAが優先審査に指定

　サノフィとRegeneronが開発中の抗IL-4/IL-13抗体dupilumabについて、「管理不良の中等度から重度のアトピー性皮膚炎（AD）の成人患者」を対象とした生物薬品承認申請（BLA）をFDAが優先審査の対象として受理、処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）に基づく審査終了目標日は 2017年3月29 日に設定された。2014年11月にブレークスルー治療に指定されている。
　dupilumabはADの主要原因とされるTh2免疫反応を引き起こす IL-4 および IL-13 のシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体である。申請の根拠としたLIVERTY AD試験プログラムは「外用薬では管理が不十分な、中等度～重度のAD 成人患者」2,500例以上を対象として、dupilumab単剤療法（SOLO 1 およびSOLO 2）と外用ステロイド薬との併用療法（CHRONOS）の3本のフェーズIII試験を行った。
　
（考察）
　抗体医薬によるアレルギー性疾患治療薬の開発が進んできた。2002年に重症喘息治療薬として発売されたノバルティスの抗IｇE抗体ゾレアの年間売上は500億円程度にとどまっていたが、2014年に米国などで蕁麻疹の皮膚科適応症が承認されると700億円を超えて再び増加傾向にある。古い製品だが1000億円（ビリオン・ドル）を超える「ブロックバスター」となる可能性が見えてきた。
　アトピー性皮膚炎も同様に、これまで新薬開発が進んでいない領域である。新規の薬効メカニズムでFDAのブレークスルー治療指定（BTD）、優先審査となった抗IL-4/IL-13抗体dupilumabが売上高10億ドルを超えるブロックバスターとなる可能性は大きいと思われる。

Link  企業分析➜Sanofi　新薬開発➜アトピー性皮膚炎