二重特異性抗体bintrafusp alfa(M7824)、胆管癌の第2 相1 次療法、2 次療法に続いて失敗

8 月23 日、Merck KgaA(Merck)はGlaxoSmithKline と共同開発中の癌免疫療法で抗PD-L1×TGF-β二重特異性抗体bintrafusp alfa (M7824)について、局所進行または転移性胆管癌(BTC)患者に対して、gemcitabine＋cisplatinとの併用1 次療法を評価する第2 相INTR＠PID BTC 055試験について、独立データ監視委員会により実施されたデータの審査で、主要評価項目の全生存期間(OS)の達成の可能性は極めて低いとの結論に基づいて、中止を決定したと発表した。尚、新たな安全性のシグナルは見いだされなかった。保健当局と試験責任医師には今回の決定について通知しており、現在臨床試験でbintrafusp alfa を投与されている患者には試験責任医師から次のステップについて通知される手筈になっている。BTC については、2021 年3 月に2 次療法で失敗していて、5 カ月の間に2 度目の挫折となった。

1. BTC 2L 試験の中止

2021 年3 月16 日、Merck KGaA は、白金製剤ベースの1 次化学療法に失敗、または不耐の局所進行性または転移性BTC 患者を対象に二重特異性抗体bintrafusp alfa (M7824)の単剤療法による2 次療法を評価する第2 相INTR @ PID BTC047 試験の最新解析結果を発表した。159 人の患者を対象にした第2 相臨床試験で、bintrafusp alfa は、9 カ月以上のフォローアップ後、管理可能な安全性プロファイルを示すと共に単剤としての有効性と持続性を示し、独立審査委員会(IRC)により、RECIST1.1 に準拠して確定された奏効率(ORR)は10.1%(95%CI：5.9%〜15.8%)を示した。単剤療法の有効性は観察されたが、しかし、この試験では、2 次療法の設定でBTC 治療薬としての当局への承認申請の提出を可能にするよう事前に規定された閾値を満たしておらず、試験目的の達成に失敗した。

2. Merck KGaA とGlaxoSmithKline との共同開発契約

2019 年2 月5 日、Merck KGaA とGlaxoSmithKline は、Merck KgaA が開発した癌免疫療法で抗PD-L1×TGF-β二重特異性抗体bintrafusp alfa (M7824)について、非小細胞肺癌および胆道癌の試験を含め、進行中または今後開始予定の優先度の高い癌免疫療法の臨床開発試験の提携契約を締結した。Merck KGaA は、3 億€ (2 億6000 万£)の一時金を受領し、今後の開発に関連して肺癌プログラムでは最大5 億€(4 億4000 万£)の潜在的な支払いと、それにプラスすること将来の許認可、商業化から最大29 億€(25 億£)のマイルストン、全体では、最大37 億€(32 億£)の潜在的な取引が、契約条件になっている。(完)

(主な出典：https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-alfa-update-23-08-2021.html 他)

PD-1阻害薬バベンチオ（アベルマブ）の胃がん臨床試験が失敗

Nov 08, 2019   Pfizer, PD-1 inhibitor, Gastric cancer, Setback

EMD Serono and Pfizer Provide Update on Phase III JAVELIN Gastric 100 Trial

EMDセローノとファイザーがフェーズ３の胃がん臨床試験JAVELINN（ジャベリン）100の最新情報を発表

• 切除不能、原発性もしくは転移性・HER2陰性の胃がんおよび胃食道接合部（GEJ）がんに対する導入化学療法を受けた患者の継続治療として、PD-1阻害薬バベンチオ（一般名アベルマブ）を一次選択とする維持治療を評価した。臨床効果は確認されたものの、主要評価項目とした標準治療との全生存期間（OS）の有意差は達成できなかった。

（参考）

　EMDセローノは独メルク（Merck KGaA）の米国子会社であり、親会社が開発した抗PD-L1抗体バベンチオの臨床試験でファイザーと共同している。バベンチオは2017年に膀胱がん、メルケル細胞腫の適応症で承認された。本年（2019年）５月にファイザーのマルチキナーゼ阻害薬インライタとの併用で腎細胞がんに承認された。胃がんを対象とする臨床試験は一昨年（2017年）11月に前治療歴がある進行性胃がんの患者を対象としたJAVELINN300試験の失敗を報告しており、２番目の失敗となる。胃がんの適応症を取得しているPD-1阻害薬としては、キートルーダとオプジーボがいずれも2017年に承認されている。

進行腎細胞癌に対するバベンチオ + インライタの1 次併用療法のsBLA をFDAが優先審査に指定（2月11日）

Merck KGaA の米国およびカナダにおけるバイオ医薬品事業部門EMD Seronoとファイザーが共同開発中の抗PD-L1 抗体バベンチオ(一般名：アベルマブ)と、ファイザーのインライタ (一般名：アキシチニブ)との併用療法について、進行腎細胞癌(RCC)患者に対するsBLA をFDA が受理し優先審査に指定した。審査の終了目標は、2019 年6 月に設定された。
一変承認申請の根拠は、前治療歴の無い進行RCC 患者を対象にした、バベンチオ とインライタ との併用療法を評価した第3 相JAVELIN 腎101 試験データである。
JAVELIN と名付けたバベンチオの臨床開発プログラムは、少なくとも30 本の臨床プログラムからなり、15 の異なるタイプからなる9,000 人以上の癌患者を登録して進行中である。RCC に加えて、これらの腫瘍のタイプには、乳癌、胃癌/胃・食道接合部位癌、頭頸部癌、Merkel 細胞癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌などが含まれる。

EvaluatePharma、“World Preview 2018, Outlook to 2024”で2024 年推定売上順位を公開（6月22日）

EvaluatePharmaが毎年発表している各種の市場予測データのうち、「World Preview 2018, Outlook to 2024」が公表された。
2024年のトップはアッヴィのヒュミラ（一般名：アダリムマブ）がその座を維持し、152億$を達成すると予測している。癌免疫療法のメルク/MSDのキイトルーダ（一般名：ペムブロリズマブ）が128億$で2番目につけ、競合相手のBMSのオプジーボ（一般名：ニボルマブ）は112憶$の4位としている。因みに他の癌免疫療法は、ロシュのテセントリク（一般名：アテゾリズマブ）が13位の60億$、アストラゼネカのIMFINZI（一般名：デュルバルマブ）が36位の20億$と予測している。
3位は、セルジーンのレブラミド（一般名：レナリドミド）の119憶$。またNOAC(DOAC)のFXa 阻害剤のBMSのエリキュース（一般名：アピキサバン）を5位の105億$と予測する一方、現在鍔迫り合いをしているバイエルのイグザレルト（一般名：リバーロキサバン）が16位の60億$に留まっている。国内企業関連では、アステラス製薬のXTANDI（一般名：エンザルタミド）が29位の22億$、武田薬品のENTYVIO（一般名：ベドリズマブ）の30位、22億$と予測されている。

独メルクのc-MET阻害剤テポチニブを「さきがけ」指定

Merck Receives Fast-Track Designation for Tepotinib in Non-Small Cell Lung Cancer in Japan
27 MAR 2018 » Merck KGaA, Japan, c-MET inhibitor

• 独メルクのc-MET阻害剤テポチニブが非小細胞肺がんに対して日本における「先駆け審査指定制度」の対象品目に指定された。

BTK阻害剤エボブルチニブが再発多発性硬化症に対するフェーズIIB試験で好成績

独メルクのBTK阻害剤エボブルチニブが再発多発性硬化症に対するフェーズIIB試験で好成績を収めた

2018年3月7日 » Merck KGaA, Multiple sclerosis, BTK inhibitor

PD-1阻害剤アベルマブの肺がん効能追加をめざしたP3試験が失敗

　独メルク（旧名 メルクセローノ）が創製し、ファイザーと共同開発・販売する抗PD-L1抗体アベルマブ（販売名：バベンシオ、BAVENCIO）は非小細胞肺がん効能追加をめざしたP3試験に失敗した。これまでに肺がん効能を取得したPD-1阻害剤はオプジーボ（BMS、2015年3月 転移性・扁平細胞NSCLC/二次療法、2015年10月 転移性NSCLC/二次療法）、キートルーダ（メルク、2015年10月 転移性NSCLC/二次療法/PD-L1発現、2016年10月 転移性NSCLC/一次療法/PD-L1発現、2017年5月 転移性・非扁平NSCLC/汎PD-L1/化学療法併用一次療法）、テセンテリク（ロシュ、2016年10月 転移性NSCLC/二次療法/化学療法後または継続中に病勢が悪化した患者）、イムフィンジ（アストラゼネカ、2018年3月 放射線/化学療法後の維持療法）といった段階を踏みながら承認されてきた。アベルマブは2017年3月に4番目のPD-1阻害剤として転移性メルケル細胞がんを適応症にFDA承認を取得、同年5月に進行性膀胱がん二次療法の追加適応症が承認されている。肺がんへの効能拡大をめざしたJAVENLIN Lung 200試験は白金製剤を含む化学療法後に悪化した局所進行・切除不能、転移性または再発性のNSCLC患者792例を登録し、ドセタキセルを対照薬としてオープンラベルで実施された。

アベルマブの非小細胞肺がん効能追加をめざしたP3試験が失敗

Update on Phase III JAVELIN Lung 200 Trial of Avelumab Monotherapy in Previously Treated Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
15 FEB 2018 » Merck KGaA, Pfizer, PD-1 inhibitor, Lung cancer

• 独メルクとファイザーが共同開発・販売するPD-1阻害薬アベルマブの非小細胞肺がん効能追加をめざしたP3試験が失敗した。

アベルマブ（販売名：BAVENCIO）単独投与による胃がん三次療法のP3試験が失敗

Merck KGaA, Darmstadt, Germany, and Pfizer Provide Update on Phase III JAVELIN Gastric 300 Study in Patients with Pre-Treated Advanced Gastric Cancer

November 28, 2017

• 独メルクが創製し、ファイザーと共同開発・販売しているPD-L1阻害剤アベルマブ（販売名：BAVENCIO）が単独投与による胃がんの三次療法をめざして実施したP3試験が失敗。手術不能の胃がんに対する化学療法実施後の維持療法における一次治療薬としての開発を継続する。

PD-L1阻害薬「BAVENCIO」が胃がん効能の追加をめざしたP3試験に失敗（11/28）

　独メルク（Merck KGaA）が創製し、ファイザーと共同開発・販売する抗PD-L1抗体アベルマブである。FDAは本年（2017年）3月にメルケル細胞腫を適応症として初回承認し、5月には一般的な膀胱がんである尿路上皮がんへの効能拡大を承認した。第３四半期（7-9月期）の売上高は10億円程度にとどまった模様。PD-1阻害薬の開発競争は市場規模が大きい肺がんの効能追加が中心となっているなかで、BAVENCIOは胃がんに絞って効能拡大を進めてきた。今後は「手術不能の胃がんに対する化学療法実施後の維持療法における一次治療」を対象として開発を継続する。

EMD Serono の抗PD-L1 抗体avelumab (BAVENCIO)を膀胱癌治療薬としてFDAが加速承認

　白金製剤含有化学療法中あるいは白金製剤含有化学療法後、または白金製剤含有化学療法のネオアジュバント、あるいはアジュバント療法で12 ヵ月以内に病勢が進行した局所進行又は転移性尿路上皮癌の治療薬として承認された。優先審査の指定を受け、希少病薬の指定も受けて審査ゴールを3 ヵ月前倒しの加速承認となった。
　成人および小児の転移性Merkel 細胞癌に対する初回承認申請（BLA）も加速承認されていた。申請提出が2016 年9 月23 日、加速承認制度の下で、Breakthrough Therapy 指定、優先審査指定、希少病薬指定により2017 年3 月23 日に承認されている。今回の2 回目の承認申請は初回承認される前の2016 年12 月24 日に提出されたため、sBLA でなくBLA申請となった。
　約1,700 人を登録したオープンラベル、シングルアーム、第1 相JAVELIN 固形癌臨床試験の尿路上皮癌コホート242例のデータが承認の根拠とされた。avelumab 10 mg /kg 2 週に1 回(Q2W)を点滴静注し、X 線あるいは臨床上の病勢進行あるいは受け入れ難い毒性発現まで投与を継続した。avelumab投与前に抗ヒスタミン剤およびacetaminophen を毎回投与した。少なくとも13 週フォローされた患者に対する奏効率(ORR)は、13.3%(n=30)(95%CI; 9.1, 18.4)、6 ヵ月フォローされた患者では16.1%(95%CI; 10.8, 22.8)であった。奏効発現までの期間は2.0 ヵ月(信頼区間1.3－11.0)、奏効期間の中央値は、少なくとも13 週あるいは6 ヵ月の時点では未達であったが、両グループでは1.4＋～17.4＋ヵ月の範囲にあった。

Link »  尿路・膀胱がん、PD-1阻害剤

アベルマブ（販売名：バベンシオ）の2つ目の適応症となる進行性膀胱がんをFDAが承認

FDA Grants BAVENCIO® (avelumab) Approval for a Common Type of Advanced Bladder Cancer

May 9, 2017 

 Pfizer    Merck KGaA   PD-1/PD-L1    Bladder cancer

• ファイザーと独メルクが共同開発した抗PD-L1抗体アベルマブ（販売名：バベンシオ）の2つ目の適応症となる進行性膀胱がんをFDAが承認。

抗PD-L1抗体アベルマブの転移性尿路上皮癌に対するBLAをFDAが受理

　抗PD-L1 抗体アベルマブを 共同開発している独メルク（Merck KGaA）とファイザーが提出した二つ目の新薬承認申請（BLA）をFDAが受理した。アベルマブの最初のBLA 申請は、昨年（2016 年）11 月にMerkel 細胞癌に対して提出され、画期的治療（Breakthrough Therapy）および優先審査 の指定を受けている。今回の申請は、「白金製剤ベースの治療中または治療後に病勢が進行した、局所進行または転移性尿路上皮癌(mUC)」を対象とし、優先審査で受理された。ユーザーフィー法(PDUFA)による審査期限は8月27日に設定された。
　アベルマブの国際共同臨床試験プログラム「JAVELIN」は9本の第3相試験を含む30本を上回る臨床プログラムからなり、4,000 人以上の被験者を対象に15癌腫以上の癌の評価を進めている。局所進行・転移性UC患者の1次療法への格上げをめざす第3相「JAVELIN Bladder 100」試験が2015年12 月に開始されている。独メルク（Merck KGaA）とファイザーは2014 年11 月に戦略的提携契約を締結し、本剤の共同開発を開始した。米国でのファイザーとの共同開発は独メルク の米子会社EMD Serono が担当している。

 Link  ➜独メルク（Merck KGaA）、治療分野➜腎細胞がん（RCC)

EMDセローノ（独メルク子会社）が開発した抗PD-L1抗体アベルマブの承認申請をFDAが受理

　EMDセローノ（Merck KgGAの医薬品子会社）とファイザーが共同開発中の抗PD-L1抗体avelumab（アベルマブ）のBLA申請をFDAが受理した。アベルマブは転移性Merkel細胞がん（MCC）の治療薬としてFDAの画期的治療薬指定（BTD)と優先審査指定を受け、MCC全般では希少病治療薬に指定されている。
　申請の根拠となったJAVELIN Merkel 200 試験は2014年7月から2015年9月の間に88例の被験者を、PD-L1発現あるいはMerkel細胞polyoma virus感染の有無に関わらず登録し、アベルマブを2週に1回10 mg/kg静脈内投与した。被験者フォローアップの中央値は10.4 カ月(IQR 8.6-13.1)、奏効率(ORR)は31.8%(95.9% CI 21.9-43.1)であった。
　アベルマブは完全ヒト型抗PD-L1 IgG1モノクローナル抗体でFc領域を改変していないため、自然免疫系に作用することにより、抗体依存性細胞傷害（ADCC）を誘発することが特徴とされる。アベルマブの臨床開発プログラムJAVELINは転移性MCCの他に、乳がん、胃/胃食道接合部がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、など15以上のがん種を対象としている。30本以上の臨床試験が行われ、登録患者数は3,000人を超えている。

（参考）
　アベルマブの欧州申請（MAA）に対しては欧州医薬品庁（EMA）が10月31日付で審査を開始している。初回申請の適応症「転移性Merkel細胞癌（MCC）」は悪性度の高い希少皮膚がんであり、欧州の患者数は年間約2,500人。
　PD-1阻害剤に対するFDAの初回承認は悪性黒色腫治療薬としてメルク（MSD）のキートルーダが2014年9月、BMSのオプジーボが2014年12月だった。ロシュはPD-1受容体ではなく、そのリガンドであるPD-L1に対する抗体を開発し、2016年5月に膀胱がん治療薬としてテセンテリクのFDA承認を取得した。
　EMDセローノのアベルマブはロシュのテセンテリク（Tecentriq）と同様にPD-L1を標的とする抗体である。優先審査により通常10か月の審査期間は６カ月に短縮され、2017年6月に承認される見通しである。

Link 企業分析➜Pfizer、EMDセローノ　新薬開発➜皮膚がん ➜BTD/優先審査（羽石レポート）