抗凝固剤edoxaban (LIXIANA) のENVISAGE-TAVI AF 試験結果を欧州心臓病学会議で発表

8 月30 日、第一三共は、経口抗凝固剤edoxaban(LIXIANA)の経catheter 動脈弁置換術

(TAVI)を施行した心房細動患者を対象にした 第3b 相ENVISAGE-TAVI AF 試験において、主要評価項目を達成したと発表した。本試験結果は、欧州心臓病学会議(ESC Congress 2021)で発表されると共に、NEJM 誌に掲載された。

1. 第3b 相ENVISAGE-TAVI AF 試験：

本試験は、TAVI を施行した心房細動患者1,426 人を対象に、edoxaban 群とwarfarin 群の有効性及び安全性を最大3 年間評価した非劣性比較試験。有効性の主要評価項目の総死亡、心筋梗塞、虚血性脳卒中、全身性血栓塞栓症、弁血栓症及び重大な出血の発現率の評価項目について、edoxaban 群はvitamin K 拮抗薬warfarin 群に対し非劣性を示し、初期の目的を達成した(edoxaban 群：17.3%／年 vs. warfarin 群：16.5%／年)。安全性の主要評価項目である重大な出血は、edoxaban 群で多く発生したが(edoxaban 群：9.7%／年 vs. warfarin 群：7.0%／年)、致死的な出血は両群間で差はなかった。

2. EDOSURE プログラム：

edoxaban 臨床研究プログラムで、全世界10 万人以上の患者を対象に10 試験以上の臨床研

究を実施している。第一三共は、edoxaban の科学的知見を継続的に発展させるよう取り組んでいる。edoxaban 臨床研究プログラムは、グローバル第3 相臨床試験のENGAGE AF 及びHokusai VTE 試験結果を基盤に、心房細動や静脈血栓塞栓症の患者へのedoxaban の使用について、臨床試験や使用実態下のデータ創出を目的としている。EDOSURE は、これまでに完了、又は継続、計画中の試験を含めて10 試験以上の無作為化比較試験、レジストリー及び非無作為化比較試験に全世界で10 万人以上の患者登録を予定している。心房細動・静脈血栓塞栓症患者における新たな臨床データや実臨床データの創出で医療関係者や患者がedoxaban による治療について更なる安心感を持って貰えるよう活動していく。(完)

(主な出典：https://www.daiichisankyo.co.jp/files/news/pressrelease/pdf/202108/20210830_J1.pdf他)

末梢動脈疾患に対するファクターXa阻害薬とアスピリンの併用療法

 08/24, Bayer, FXa, PAD

U.S. FDA approves expansion of the peripheral artery disease (PAD) indication for Xarelto™ plus aspirin

• ファクターXa阻害薬イグザレルトとアスピリンの併用で承認されている末梢動脈疾患に「下肢血行再建術後の患者」を追加する適応症拡大をFDAが承認した。

高齢で高出血リスクの非弁膜症性心房細動患者に対するファクターXa阻害薬の第3 相試験

第一三共は、抗凝固剤エドキサバン の非弁膜症性心房細動を有する出血リスクの高い高齢患者を対象にした国内での第3 相ELDERCARE-AF 試験において、主要評価項目を達成したと発表した。本試験結果は、欧州心臓病学会議(ESC)2020 において発表されるとともに、NEJM 誌オンライン版に掲載された(DOI: 10.1056 / NEJMoa2012883)。
第3 相ELDERCARE-AF 試験は、既存の経口抗凝固剤の承認用法及び用量での投与が困難と判断された高出血リスクのある80 歳以上の非弁膜症性心房細動患者984 人を対象に、エドキサバン 15 mg 1 日1 回(QD)経口投与時の有効性(脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制)の検証および安全性(出血性イベント等)を検討するプラセボ対照、二重盲検、比較試験である。本試験における主要評価項目である脳卒中および全身性塞栓症の年間発現率は、エドキサバン群2.3％に対し、プラセボ群6.7%で、⒮ドキサバン群の優越性が示され、初期の目的を達成した。安全性評価項目の一つである重大な出血の年間発現率は、エドキサバン 群3.3%に対し、プラセボ 群1.8%で、エドキサバン群において高い傾向にあったが、特に臨床的に問題と考えられる致死的な出血や頭蓋内出血は両群間に差はなく、安全性上の新たな懸念は認められなかった。

ファクターXa阻害薬アピキサバンの特許係争

08/05　BMY　Patents　CV market　FXa market
The Bristol-Myers Squibb-Pfizer Alliance is pleased with the U.S. District Court decision to uphold both the composition of matter (COM) patent (US 6,967,208) and formulation patent (US 9,326,945) covering Eliquis®.

ブリストルマイヤーズ・スクイブとファイザーが共同販売するファクターXa阻害薬エリキュースに関する組成物特許と製剤特許がともに米国地方裁判所によって支持された。訴訟当事者のジェネリック企業は控訴する可能性もあるが、現時点では2031年までアピキサバン製剤を発売できない。その他の後発品企業に関しては、後発品の発売は和解契約に基づいて2026年から2031年の間となる見通しである。

ブリストルマイヤーズ・スクイブ／ファイザー連合が心房細動の診断を促進するデバイスの開発に着手

Oct 17, 2019　Bristol-Myers, Factor Xa inhibitor, Collaboration, Wearable diagnosis

The Bristol-Myers Squibb-Pfizer Alliance and Fitbit Collaborate to Address Gaps in Atrial Fibrillation Detection with the Aim of Accelerating Diagnosis

ファクターXa阻害薬で販売提携するブリストルマイヤーズ・スクイブ／ファイザー連合はFitbit（フィットビット）社と共同で心房細動の診断を促進することを目標にウェアラブルデバイスを開発する。

「急性内科疾患における血栓予防」の効能追加をリバーロキサンバンに対してFDAが承認

Oct 14, 2019　Bayer, Janssen, Factor Xa inhibitor, Thromboembolic complications

U.S. FDA approves rivaroxaban to help prevent blood clots in acutely ill medical patients

FDAはバイエルのがファクターXa阻害薬リバーロキサバン（製品名イグザレルト）に対して「急性内科疾患における血栓予防」の効能追加を承認

FXa阻害剤に対する中和剤ANDEXXAをFDAが承認（5/3）

FDAが、Portola Pharmaceuticals, Inc. (Portola)のFXa 中和剤ANDEXXA[coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo]を、生命に関わる又はコントロール不能な出血のために抗凝固作用の回復が必要な場合に、rivaroxaban およびapixaban で治療中の患者用として承認した。
米国でANDEXXAは、希少病薬指定およびBreakthrough Therapy 指定(BTD)を受けており、健常人におけるFXa 活性のベースラインからの変化に基づいて加速承認審査制度によって承認された。本効能の承認を維持するためには、市販後の臨床試験を継続し、患者のヘモスタシスにおける改善を証明することが義務付けられている。
ANDEXXA の承認は、主に2 本の第3 相ANNEXA-R(NCT02220725)およびANNEXA-A(NCT02207725)試験のデータを根拠としている。これらの試験では、健常ボランティアを対象にFXa 阻害剤rivaroxaban およびapixaban の抗凝固活性のANDEXXAによる中和作用に関する安全性および有効性を評価し、ANDEXXA が迅速かつ有意に抗FXa 活性を中和することを証明した。

イグザレルトの安全性と有効性をFDAの報告書が再確認

FDA report reaffirms safety profile and effectiveness of Bayer’s Xarelto® in routine clinical practice
January 16, 2018

• バイエルのファクターXa阻害薬イグザレルト（抗血液凝固）について通常の臨床投与における安全性と有効性をFDA報告書が再確認した。

Janssen Submits Supplemental New Drug Application to FDA Seeking New Indications for XARELTO® (rivaroxaban) for Patients with Chronic Coronary and/or Peripheral Artery Disease (CAD/PAD)
December 11, 2017 Janssen, Factor Xa inhibitor, CAD/PAD

• ヤンセンはファクターXa阻害薬イグザレルト2.5mg錠一日2回投与による慢性冠状動脈疾患（CAD）および末梢動脈疾患（PAD）の追加効能をFDAに申請（sBLA）した。欧州医薬品庁（EMA）への申請はバイエルが11月に提出済み。

リバーロキサバンの冠状動脈疾患および末梢動脈疾患への効能追加を欧州で申請

Bayer submits application for marketing approval of rivaroxaban for patients with coronary or peripheral artery disease to European Medicines Agency
November 6, 2017
Bayer, Factpr Xa inhibitor,

• ファクターXa阻害薬リバーロキサバンについて、冠状動脈疾患および末梢動脈疾患の効能を追加する申請をバイエルが欧州で提出した。

第一三共のFXa阻害抗凝固剤エドキサバンが欧州でCrCL制限なしの承認を取得

欧州委員会（EC）は、第一三共のFXa阻害抗凝固剤エドキサバン（商品名：リクシアナ）を“非弁膜症性心房細動患者の脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、および静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺塞栓症）の治療及び再発抑制”の両適応を承認した。リクシアナは、2014年1月に2本の国際共同第3相試験（ENGAGE AF-TIMI48試験とHOKUSAI-VTE試験）の結果に基づき欧州医薬品庁（EMA）に販売承認申請(MAA)を提出し、2015年4月23日のEMA医薬品委員会（CHMP）から承認勧告を受けていた。

米国FDA承認内容との差：
米国ではCrCL＞95mL/minの腎機能正常の患者に対して使用禁忌としているが、ECは使用禁忌としていない。また、深部静脈血栓症に対してFDAは発症予防を承認していないが、ECは治療と予防を承認した。

リンク] 経営分析　➜第一三共　　　新薬開発➜循環・代謝系　　　市場分析➜抗血栓薬

第一三共の株価が急落、抗血液凝固薬SAVAYSAのFDA承認に付された黒枠警告に反応

第一三共が開発したファクターXa阻害剤の抗血液凝固薬SAVAYSA（一般名：エドキサバン）をFDAが承認した（22015年1月8日）。適応症はFDA諮問委員会の承認勧告（2014年10月30日、リンク➔ par news）にそって「非弁膜症性心房細動患者における脳卒中（SPAF）及び全身性塞栓症（SE）のリスク低減」及び「静脈血栓塞栓症（VTE）（深部静脈血栓症及び肺塞栓症、DVT/PE）の治療」となった。ただし、「クレアチニン・クリアランスが95以上」の患者では他の抗凝固薬を選択するよう指示された。1月9日の株価急落（-5%）はこの黒枠警告に反応したようだ。

クレアチニン・クリアランス（ml/min）の正常範囲は男性90-120、女性80-110だが腎機能障害などにより低下する。SAVAYSAを処方する医師はクレアチニン・クリアランスを事前に測定することが義務付けられ、正常値の場合はその患者に投与できなくなる。非常に不思議な指示である。先行して発売されているベーリンガーのPRADAXA（日本名：プラザキサ）やバイエルとJ&Jが共同販売するXAELTO（日本名：イグザレルト）で腎機能が問題とされたことはなかった。

リンク ➔ 新薬開発（第一三共）　➔ 新薬開発（循環器系）　

Xa阻害剤イグザレルトと抗凝固能中和剤剤andexanet alfaの第3相試験で主要評価項目達成

Portola Pharmaceuticals（Portola）の抗凝固能中和剤andexanet alfa とファクターXa 阻害剤リバロキサバン （商品名：XARELTO、イグザレルト）の第3 相ANNEXA-R 試験において主要評価項目が統計学的有意差を以って達成された。andexanet alfaは、2013年にFDAからBT指定を受けていた。

• 第3 相ANNEXA-R 試験は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験で、50～75歳の健康成人にイグザレルトで誘導した抗凝固状態を回復させるためにandexanet alfaを投与し、安全性と有効性を評価する試験である。主要評価項目は抗FXaレベル、副次評価項目は血漿中の遊離イグザレルトレベル、トロンビン生成レベルなどである。イグザレルト20 mg/日を4 日間投与後、Cmax の時点でandexanet alfa 800 mgを急速静注(27例)、またはプラセボ(14例)を投与したところ、主要評価項目が有意に達成された。

• この試験結果から、andexanet alfaがファクターXa阻害作用を有する抗凝固剤に対するユニバーサルな中和剤として使用することができることが示された。これまでに、アピキサバン（商品名：エリキュース）、エドキサバン（商品名：リクシアナ）、およびエノキサパリン（商品名：クレキサン）などでも有効であることが確認されている。

第一三共の経口抗凝固剤エドキサバンをFDA諮問委員会が承認勧告

　「非弁膜症性心房細動患者の脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応症として第一三共が申請中の経口ファクターXa阻害剤「SAVAYSA」（一般名：エドキサバン）に対して、FDAの諮問委員会は9：1で承認を勧告をした。
　審議はエドキサバンの「1日1回60 mg」および「1日1回30 mg」の2用量について、非弁膜症性（NV）心房細動（AF）患者における脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制を評価した国際共同試験ENGAGEの結果に基づいて行われた。
　採決に際して、① 60mgを正常および軽度の腎不全患者の双方に承認、②正常腎機能患者には60mg 以上の高用量を承認、③ 軽度および中等度の腎機能不全患者を対象に承認、の3 つの選択肢が用意されたが承認に賛成した9 人は、①が5 人、②2 人、③が2 人と意見が分かれた。日本では2011年7月より製品名：リクシアナⓇとして半量の30mgと15mgで販売されている。

PAR コメント

圧倒的な賛成多数での承認勧告だったが、「60mg以上の高用量への言及」は追加臨床試験の必要性を示唆するとして、FDAの最終決定をネガティブに観測するロイターやForbesなど一般紙の記事（➜リンク）が目についた。専門メディアでは「Medscape」が、2万1000例にのぼる大規模臨床試験の成功を評価する一方で用量設定に関する問題を報じている（➜リンク）。
　FDAの事前資料（➜リンク）で指摘された「クレアチニンクリアランス80以上の腎機能正常患者で治療成績がワーファリンを下回る」、というサブグループ解析に対して諮問委員の意見が分かれた。低用量30mg投与群の存在が問題を複雑にしたようだ。
　NVAF患者の脳卒中予防（SPAF）効能を取得した抗血液凝固薬はすべてワーファリンを対照薬とする大規模アウトカム試験を実施している。2011年に承認されたバイエル／ジョンソン＆ジョンソン共同開発のXareltoの「ロケット試験」は1万4000例、2012年に承認されたブリストル・マイヤーズ／ファイザー共同開発のELIQUISの「アリストテレス試験」は1万8000例だったがいずれも単一用量対ワーファリンの２群比較だった。１群あたりの症例数では、エドキサバンのENGAGE試験7000例はアリストテレス試験の9000例に及ばない。

　

抗血液凝固薬Xareltoが販売好調、バイエルの株価は最高値を更新

経口抗血液凝固薬の販売競争が本格化してきた。バイエルのファクターXa阻害剤Xareltoは1-6月期に前年比3倍を上回る3.7 億ユーロ（480億円）へ急拡大。5月には欧州委員会がACS（急性冠症候群）の効能追加を承認しており、下期は一段と拡大する見通し。バイエルの株価は1カ月で10%上昇、90ユーロに迫った。SPAF効能（心房細動患者の脳卒中予防）ではXareltoに先行したベーリンガーインゲルハイムの直接トロンビン阻害剤Pladaxaも好調、上期は前年比28%増加して6億ユーロ（800億円）を超えた。 一方、ブリストルマイヤーズとファイザーが共同販売するファクターXa阻害剤Eliquisは低調。昨年末に発売したばかりだが1-3月期20億円、4-6月期10億円と期待を下回った。第一三共が開発中のファクターXa阻害剤edoxabanは単独販売となりそうだが製品力、販売力とも未知数。

XARELTO（バイエル）のACS追加承認を欧州医薬品評価委員会が勧告 [3/22]

欧州医薬品評価委員会（CHMP）はバイエルのファクターXa 阻害剤Xarelto（日本名＝イグザレルト錠）の追加効能として、「急性冠症候群（ACS）患者の心臓発作・脳卒中の予防」を承認勧告した。「心房細動による脳卒中の予防」（SPAF）は20㎎錠1日1回投与で承認されているが、ACSでは抗血小板薬と併用するため、1日用量を1/4として、2.5㎎錠1日2回投与となる。一方、米国でのACS効能追加は昨年6月に非承認通知（CRL）が発行され、9月に再申請したが、今年3月に2回目のCRL となった。昨年11月に欧州承認を取得したSGLT2阻害剤の糖尿病治療薬FORXIGA（ブリストルマイヤーズ／アストラゼネカ共同開発）と同様に、欧州での審査は順調だが米国で難航している。

BMSとファイザーが共同開発したファクターXa阻害剤ELIQUISをFDAが承認 [2012/12/29]

ファクターXa阻害剤はワーファリンに代わる、より安全で有効な抗血液凝固薬として期待されている。「心房細動（AF）患者の脳卒中リスク」に対する治療（SPAF: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation）は現在でも、60年前に登場したワーファリンが中心で、薬物相互作用や患者ごとに必要な用量設定に起因する致死的な頭蓋内出血など、大出血の副作用が解決されていない。2012年12月末にFDAが承認したELIQUIS（日本名：エリキュース）は、非弁膜性心房細動患者18000を対象にワーファリンと比較した大規模臨床試験「ARISTOTLE（アリストテレス）」において脳卒中発症を21%低下、大出血副作用を31%抑制、そして全死亡率を11%低下させた。 SPAF効能を取得した抗血液凝固薬は全てワーファリンを対照薬とする大規模アウトカム試験を実施している。10年10月に承認されたベーリンガー インゲルハイムの直接トロンビン阻害剤Pradaxa（日本名：プラザキサ）の「RE-LY試験」は18000例、11年11月に承認されたバイエル／ジョンソン＆ジョンソン（J&J）共同開発のファクターXa阻害剤Xarelto（日本名：イグザレルト）の「ROCKET-AF試験」は1万4000例だったが、統計的有意差を得たのはELIQUISが初めてである。

ファクターXa阻害剤ELIQUISの「SPAF」効能を欧州委員会が承認（BMS） [11/20]

ファクターXa阻害剤ELIQUISも前項のFORXIGAと同様、BMSの自社開発品。こちらはファイザーとの共同開発だが「競合大手との提携」、「EC承認の先行」という点はどちらも類似している。市場が大きい「心房細動に伴う脳卒中および全身性塞栓症の予防」（SPAF： Stroke Prevention in Atrial Fibrillation））の効能を追加した。初回承認は昨年5月で市場が小さい「膝・股関節置換手術にともなう静脈血栓（VTE）の予防」だった。米国では最初から本命のSPAF効能で申請したがCRLとなり、回答準備中。

XARELTOのACS（急性冠症候群）効能拡大を求めてFDA非承認通知（CRL）に対する回答を提出（バイエル／J&J） [9/7]

抗血液凝固薬XARELTO　のACS（急性冠症候群）効能追加に対してFDAが諮問委員会（５月）の非承認勧告を経てCRLを発行したのは６月。1万5000例の大規模臨床試験ATLAS-ACSにおける脱落患者1300例の取り扱いが問題とされたが２ヵ月余りでデータ処理を完了、回答提出に至った模様。 世界初のファクターXa阻害剤として承認されたXARELTO（日本名イグザレルト錠）の適応症は当初の「整形外科手術によるDVT（深部静脈血栓症）抑制」から「心房細動患者の脳卒中予防」（SPAF: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation）へと順調に拡大してきた。 さらに追加申請した「急性冠症候群（ACS）患者の再発予防」は抗血小板剤プラビックスが2011年世界１位となる7700億円（98億ドル）を売上げる大市場の大半を占める。 XARELTOはAFで20mg錠１日１回（夕食後）の用法用量をACSでは2.5m錠１日２回として申請している。一日用量は1/4となるが価格設定とその結果、市場規模がどうなるか注目される。 20mg錠の価格は米国で５ドル強（日本は15mg錠530円）。バイエルが計上した4-6月期売上は60億円を超し、年間300億円規模が見えてきたがピーク時目標とする20億ユーロ（2000億円）にはまだ遠い。今後ACSで競合するプラビックスの価格は300mg錠で６ドル以上だったが今年５月で特許終了、後発品が50セントで参入している。 SPAF効能で先行するベーリンガー・インゲルハイムの直接トロンビン阻害剤Pradaxa（日本名プラザキサ）との競合も注目される。発売当初７ドル近かった一日価格（150mgカプセル１日２回）は５ドルに低下したが2011年世界売上は６億ユーロ（600億円）を超えた。

ファクターXa阻害剤の開発競争：ELIQUISの新薬申請、XARELTOのACS追加申請はともに承認見送り [6/25、6/21]

ファクターXa阻害剤ELIQUISに対するFDAのCRLが報じられたが、ブリストルマイヤーズ・スクイブ（BMS）社の株価は微増、株式市場の反応は冷静だった。会社側からは、FDAが問題としたのはSPAF（Stroke Prevention in Atrial Fibrillation、心房細動患者の脳卒中予防）を対象とした大規模臨床試験アリストテレスのデータ管理の詳細で、新たな臨床試験は不要との説明。だが審査期限を3ヵ月延長した上でのCRLからは安全性問題に神経質となっているFDAの様子が伺える。トップを走るバイエルのXARELTOはまず「整形外科手術によるDVT（深部静脈血栓症）抑制」で承認取得、昨年11 月に本命のSPAF効能を追加した。続いて追加申請したACS（Acute Coronary Syndrome、急性冠症候群）は今回非承認となり申請を取り下げた。