アッヴィ、JAK阻害剤未治療骨髄線維症に対するruxolitinib+navitoclax併用データASH発表

アッヴィは、JAK 阻害剤未治療の骨髄線維症((MF)患者を対象に、臨床開発中の navitoclaxとruxolitinib(JAKAFI)を併用した第2相REFINE試験のcohort 3の新データを発表した。探索的解析では、navitoclax＋ruxolitinib併用により、骨髄線維症(BMF)に見られる一般的な遺伝子変異の対立遺伝子頻度(VAF)が減少し、潜在的な疾患の改善を示す可能性が示された。この知見は米国血液学会年次総会(ASH)で口頭発表された(Abstract #237)。
navitoclaxは、開発中の経口BCL-XL/BCL-2阻害剤。 navitoclax は、現時点で世界中の何れの保健当局からも承認されていない。その安全性と有効性は、進行中の第 2 相および登録中の第 3 相試験の一部として評価中である。

JAK阻害薬による骨髄線維症の治療

 08/17 GSK, JAK, Myelofibrosis

US FDA accepts new drug application for GSK’s momelotinib for the treatment of myelofibrosis

• 骨髄線維症を適応症とするGSKのJAK阻害薬モメロチニブの承認申請をFDAが受理した。

経口 JAK阻害薬による円形脱毛症の治療

 06/13, LLY, JAK, Alopecia

FDA Approves Lilly and Incyte's OLUMIANT® (baricitinib) As First and Only Systemic Medicine for Adults with Severe Alopecia Areata

リリーとインサイトオルミエント（バリシチニブ）を重度の円形脱毛症の成人に対する最初で唯一の全身性治療薬としてFDAが承認した。

ファイザーも円形脱毛症の治療薬として新規の JAK阻害薬リトレシチニブ（ritlecitinib）をP3段階で開発中である。

JAK阻害薬による潰瘍性大腸炎の治療

03/16, ABBV, JAK, Ulcerative colitis

RINVOQ® (upadacitinib) Receives FDA Approval for the Treatment of Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis

• アッヴィのリンボック（ウパダシチニブ）は中等度から重度の活動性・潰瘍性大腸炎の成人に対する治療薬としてFDA承認を取得した。

JAK阻害薬によるアトピー性皮膚炎の治療

 09/30, PFE, JAK, Atopic dermatitis, MHLW (Japan)

Japan’s MHLW Approves Pfizer’s CIBINQO® (abrocitinib) for Adults and Adolescents with Moderate to Severe Atopic Dermatitis

• 日本のMHLW （厚生労働省）は、ファイザーが開発したJAK阻害薬アブロシチニブ（販売名：シビンクオ、CIBINQO）を中等度から重症のアトピー性皮膚炎の成人及び青少年を対象として世界で初めて承認した。

JAK阻害薬による潰瘍性大腸炎の治療

02/22, ABBV, JAK, UC
Second Phase 3 Induction Study Confirms Upadacitinib (RINVOQ™) Improved Clinical, Endoscopic and Histologic Outcomes in Ulcerative Colitis Patients

• ウパダシチニブ（販売名：RINVOQ）は二本目の導入治療フェーズ３試験において、潰瘍性大腸炎患者の臨床症状、内視鏡検査および病理学的アウトカムを改善した。

（参考）

アッヴィは昨年（2020年）12月にウパダシチニブのい１本目のフェーズ３導入治療臨床試験U-ACHIEVEにおいて、主要評価項目の「投与開始８週後の臨床的緩解（適合Mayo基準）」およびすべての二次的評価項目を達成した、と発表した。ウパダシチニブはアッヴィが開発したJAK阻害薬で、FDAは2019年８月に関節リウマチを適応症として初回承認した。経口JAK阻害薬による潰瘍性大腸炎の治療は抗リウマチ薬ゼルヤンツ（ファイザー、2012年発売）が2018年に承認されている。ギリアドのフィルゴチニブは2020年10月に申請用フェーズ2b/3試験で導入療法と維持療法の両方で好成績が確認され、欧州では先行して11月に承認されている。

JAK阻害薬による潰瘍性大腸炎の治療

12/09, ABBV, JAK inhibitor, Ulcerative colitis

Upadacitinib (RINVOQ™) Meets Primary and All Ranked Secondary Endpoints in First Phase 3 Induction Study in Ulcerative Colitis

• ウパダシチニブ（販売名：RINVOQ）は潰瘍性大腸炎に対する最初の導入治療フェーズ３試験において主要評価項目とすべての二次的評価項目を達成した。

潰瘍性大腸炎の中等度から重症の成人患者を対象としたフェーズ３導入治療臨床試験U-ACHIEVEにおいて、ウパダシチニブは1日1回45㎎経口投与で主要評価項目とした「投与開始８週後の臨床的緩解（適合Mayo基準）」およびすべての二次的評価項目を達成した。ウパダシチニブ投与群の26％が臨床的緩解を達成したのに対してプラセボ群では５％だった（p<0.001）。

（参考）

潰瘍性大腸炎（UC）の適応症を持つ最大製品はヤンセンのIL-23阻害薬ステラーラである。尋常性乾癬を初回適応症として2009年に承認され、2016年9月にクローン病、2019年10月に潰瘍性大腸炎の効能追加が承認された、2020年の売上高は10億ドル以上増加して74億ドル（7500億円）を超える見通しである。タケダ薬品のエンティビオは2014年に潰瘍性大腸炎とクローン病を適応症に2週間から８週間に１回投与の静脈注射剤として承認された。欧州では皮下注射製剤が本年（2020年）5月に承認され年間売上は700億円増加して4000億円を超えそうだ。しかし、米国では2019年12月に皮下注射製剤の審査終了通知が発行され、未承認のままである。

経口JAK阻害薬による潰瘍性大腸炎の治療は抗リウマチ薬ゼルヤンツ（ファイザー、2012年発売）が2018年に承認された。ギリアドのフィルゴチニブは2020年10月に申請用フェーズ2b/3試験で導入療法と維持療法の両方で好成績が確認され、欧州では先行して11月に承認されている。ウパダシチニブ（販売名：リンヴォック、アッヴィ）は2019年に関節リウマチを初回適応症として承認され、本年（2020年）に入ると効能追加の申請を尋常性乾癬（6月）、強直性脊椎炎（8月）、アトピー性皮膚炎（10月）と相次いで提出している。潰瘍性大腸炎は2021年中に５番目の適応症として承認される見通しである。

JAK阻害薬によるアトピー性皮膚炎の治療

 アッヴィとファイザーがJAK阻害薬をアトピー性皮膚炎（AD）に対する治療薬とする承認申請を欧米両極でほぼ同時に提出した。経口JAK阻害薬はこれまで関節リウマチ（RA）、乾癬性関節炎（PsA）、潰瘍性大腸炎（UC）で承認されている。承認されればアトピー性皮膚炎では初めてとなる。ファイザーはこれまでにゼルヤンツでRA、PsA、UCの承認を取得しているがAD適応症では新たにアブロシチニブを開発した。アッヴィはRA治療薬として2019年に承認されたウパダシチニブ（RINVOQ、リンヴォック）のPsA、AD、およびUCの効能追加として開発している。2019年のグローバル売上高はゼルヤンツ22憶ドル（2300億円）、オルミエント ４億ドル（450億円）、リンヴォック4700万ドル（50億円）だった。

リリーのOlumiant（日本名：オルミエント、一般名：バリシチニブ）のアトピー性皮膚炎への効能拡大試験もアッヴィのウパダシチニブやファイザーのアブロシチニブとほぼ同じ2017年にフェーズ２試験を完了し、2019年中に３本のフェーズ３試験を終了しているものの申請には至っていない。

10/27 PFE, JAK1, Atopic dermatitis

FDA grants priority review and EMA accepts regulatory submission for Pfizer’s abrocitinib, an oral once-daily JAK1 inhibitor, for patients 12 and up with moderate to severe atopic dermatitis

• ファイザーは１日１回経口投与のJAK1阻害薬アブロシチニブを12歳以上の中等度から重症のアトピー性皮膚炎患者の治療薬としてFDAおよびEMAに承認申請を提出、FDAはこれを優先審査とした。

10/19 ABBV, JAK, Atopic dermatitis

AbbVie Submits Regulatory Applications to FDA and EMA for RINVOQ™ (upadacitinib) in Atopic Dermatitis

• アッヴィはJAK阻害薬RINVOQ（リンヴォック、一般名：ウパダシチニブ）のアトピー性皮膚炎の効能追加に関する承認申請をFDAとEMAに提出した。

JAK阻害薬と外用ステロイド薬の併用によるアトピー性皮膚炎の治療

07/28 ABBV, JAK, Atopic dermatitis

• Third Pivotal Phase 3 Study Shows RINVOQ™ (upadacitinib) Plus Topical Corticosteroids Improves Skin and Itch Symptoms in Atopic Dermatitis Patients -- Positive top-line results show upadacitinib (15 mg and 30 mg) plus topical corticosteroids (TCS) met the co-primary endpoints and all secondary endpoints in adult and adolescent patients with moderate to severe atopic dermatitis versus placebo plus TCS

JAK阻害薬ウパダシチニブのアトピー性皮膚炎に対する３本目のフェーズ３臨床試験において、外用ステロイド薬（TCS)との併用治療による皮膚症状および痒み症状の改善が確認された。

JAK阻害薬によるアトピー性皮膚炎の治療

07/21 ABBV, JAK, Atopic dermatitis

• RINVOQ™ (upadacitinib) Monotherapy Meets All Primary and Secondary Endpoints in Second Phase 3 Study for Atopic Dermatitis

アッヴィが開発したJAK阻害薬ウパダシチニブ（販売名：RINVOQ）はアトピー性皮膚炎に対する二本目のフェーズ３臨床試験において単独投与ですべての主要評価項目と副次評価項目を達成した。

（参考）ウパダシチニブはファイザーのゼルヤンツ（一般名：トファシチニブ）、リリーのオルミアント（一般名：バリシチニブ）についで３番目となる経口JAK阻害剤の抗リウマチ薬として昨年（2019年）承認された。効能追加は乾癬性関節炎（PsA）を本年（2020年）６月に申請している。アトピー性皮膚炎に加えてクローン病（CD）と潰瘍性大腸炎（UC）がフェーズ３段階にある。ゼルヤンツは2012年に関節リウマチで初回承認され、2017年に乾癬性関節炎（PsA）、2018年には潰瘍性大腸炎（UC）の効能追加が承認されている。2016年に9憶ドル（1000億円）だった売上高は昨年（2019年）は22億ドル、毎年４億ドルの拡大が続いている。2019年のJAK阻害剤市場はオルミアントの4.3億ドルとRINVOQの0.5億ドルを加えて27億ドル（前年比37%増）となった。

リリーはJAK阻害薬バリシチニブのCOVID-19への応用試験を開始する

04/10 LLY, JAK, COVID-19
Lilly Begins Clinical Testing of Therapies for COVID-19 - Baricitinib Research Commences in NIH-led Adaptive COVID-19 Treatment Trial

リリーは新型コロナウイルス感染症治療の臨床試験を開始する。アメリカ国立衛生研究所が主導するCOVID-19への既存薬試用試験の一環としてJAk阻害薬バリシチニブ（製品名オルミアント）の応用を研究する。

新型コロナウイルスに挑む５つの切り口をファイザーが発表

04/09 PFE, COVID-19
Pfizer Advances Battle Against COVID-19 on Multiple Fronts - 

1. Anti-viral compounds show activity against SARS-CoV-2 in preclinical screening 
2. Pfizer and BioNTech enter into collaboration agreement to co-develop potential COVID-19 vaccine 
3. Company shares additional data and analysis of azithromycin
4. Launch of two new studies to provide insights on the interaction between S. pneumoniae and SARS-CoV-2 
5. Pfizer explores studies of JAK inhibitor tofacitinib in patients with COVID-19-related pneumonia

ファイザーは５つの切り口からCOVID-19との戦いを進めている。

1. 抗ウイルス薬：前臨床段階のスクリーニングで複数化合物が効果を示している
2. ワクチン：RNAワクチンをもつBioNTechと共同開発契約を提携契約を締結
3. 既存薬の応用：抗生物質アジスロマイシンの追加データを公開
4. 肺炎球菌とSARS-CoV-2ウイルスの相互作用を検証するために二本の臨床試験を開始
5. サイトカインストーム：JAK阻害薬トファシチニブ（製品名ゼルヤンツ）によるCOVID-19関連肺炎患者の治療

アトピー性皮膚炎にたいするJAK阻害薬アブロシチニブの治療成績

03/18 PFE, JAK inhibitor, Atopic dermatitis
Pfizer Announces Positive Top-Line Results from Third Phase 3 Trial of Abrocitinib for Moderate to Severe Atopic Dermatitis, Which Showed Improvements in Skin Clearance, Disease Extent and Severity, and Itch

ファイザーはJAK阻害薬アブロシチニブによる中等度から重度のアトピー性皮膚炎に対するフェーズ３試験のトップライン成績が良好であったと発表した。皮膚状態、患部面積、重症度、および掻痒の改善が示された。

JAK阻害薬による禿頭症治療

03/16 LLY, JAK inhibitor, Alopecia areata
Lilly Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Baricitinib for the Treatment of Alopecia Areata

リリーのバリシチニブ（商品名：オルミエント）による禿頭症治療がFDAの画期的治療指定（BTD）を受けた。

（参考）

JAK阻害薬による禿頭症治療ではファイザーがゼルヤンツの後継品PF-06651600で先行しており、2018年9月にBTDを受け、2019年1月にはフェーズ2B/3段階の臨床試験を開始している。

乾癬性関節炎（PsA）に対するJAK阻害薬RINVOQのP3試験結果

02/05 AbbV, JAK inhibitor, Psoriatic Arthritis

• RINVOQ™ (upadacitinib) Meets Primary and Key Secondary Endpoints in Phase 3 Study in Psoriatic Arthritis

アッヴィが開発したJAK阻害薬RINVOQ（一般名ウパダシチニブ）が乾癬性関節炎（PsA）にたいする第3相試験において主要評価項目と副次評価項目を達成した。1日1回15㎎または30mgを活動期にあって他の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）が無効もしくは不耐性となった患者を対象として12週間経口投与した第3相SELECT-PsA 1 臨床試験の成績である。

（参考）
RINVOQはメソトレキセートが効果不十分もしくは不耐性となった中等度から重度の関節リウマチを適応症として昨年（2019年）8月にFDAが承認した。PsAのほかにもクローン病、潰瘍性大腸炎を対象とする第3相試験を実施している。

アトピー性皮膚炎に対するJAK 阻害剤バリシチニブ の第3 相臨床試験

イーライリリー(Lilly)とIncyte は、成人の中等症から重症アトピー性皮膚炎患者を対象に、経口JAK 阻害剤バリシチニブ の安全性と有効性を評価する第3 相、無作為化、プラセボ対照、BREEZE-AD 5 試験で、バリシチニブが主要評価項目を達成したと発表した。主要評価項目は、投与16 週時にEASI(Eczema Area and Severity Index)スコアがベースラインから75%以上の改善を達成した患者割合であった。
本試験において投与16 週時にEASI 75 を達成した患者の割合は、プラセボ群：8.2％（12/147）、バリシチニブ1mg群：12.9％（19/147）、バリシチニブ2mg：29.5％（43/146）であった。

ジャカビ（一般名ルモキシチニブ）が急性移植片対宿主病（GVHD）フェーズ３試験で主要評価項目を達成

Oct 16, 2019　Novartis, JAK inhibitor, Transplant

Novartis announces that Jakavi® (ruxolitinib) meets primary endpoint in Phase III study of acute graft-versus-host disease

ノバルティスのJAK阻害薬ジャカビ（一般名ルモキシチニブ）は急性移植片対宿主病（GVHD）に対するフェーズ３試験において主要評価項目を達成した。

JAK1阻害薬アブロシチニブがアトピー性皮膚炎に対するP3試験で好結果

Oct 12, 2019　Pfizer, JAK inhibitor, Atopic dermatitis

Pfizer Presents Positive Phase 3 Data at the 28th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology for Abrocitinib in Moderate to Severe Atopic Dermatitis

ファイザーはJAK1阻害薬アブロシチニブの中等度・重度アトピー性皮膚炎に対する良好なフェーズ３データを欧州皮膚・性感染症学会で発表

アトピー性皮膚炎に対してJAK1阻害剤abrocitinibが２本目の申請用P3試験に成功

Sep 27, 2019, Pfizer, JAK1 inhibitor, Atopic dermatitis

Pfizer Announces Positive Top-Line Results from Second Pivotal Phase 3 Study of Investigational Oral JAK1 Candidate, Abrocitinib, in Patients Aged 12 and Older with Moderate to Severe Atopic Dermatitis

• ファイザーが開発中の経口JAK1阻害剤abrocitinibが２本目の申請用P3試験において中等度～重度のアトピー性皮膚炎の12歳以上の患者群で良好な結果を示した。

FDA、約10 年振りの新骨髄線維症治療薬としてセルジーン のINREBIC (フェドラチニブ)を承認

FDA が、intermediate-2 またはHigh リスクの原発性または二次性(真性多血症後または本態性血小板減少症後）骨髄線維症の成人患者の治療薬として、優先審査でセルジーンのINREBIC(フェドラチニブ)を承認した。
フェドラチニブは、野生型および活性化変異陽性Janus 関連 kinase 2(JAK2)、およびFMS－like tyrosine kinase 3(FLT3)に対するキナーゼ阻害活性を示す経口薬である。JAK2 を選択的に阻害し、ファミリーメンバーのJAK1、JAK3 & TYK2 よりもJAK2 に対する選択的阻害活性が強力である。JAK2 の異常な活性化は、骨髄線維症や真性赤血球増加症などの骨髄増殖性腫瘍に関連している。

INREBICの 開発プログラムは、INREBIC の投与を1 回以上を受けた(30 mg～800 mg) 608 人の患者を対象にした複数の臨床試験(JAKARTA およびJAKARTA2 を含む)から構成されている。これらのうち前にruxolitinib の治療を受けた97 人を含む。459 人が骨髄線維症であった。JAKARTA 試験では、これまでにJAK 阻害剤の治療を受けていないintermediate-2 またはHigh リスクの原発性または2 次性(真性赤血球増加症後または肝性血小板減少症後)の骨髄線維症患者は、脾臓が肥大し、血小板数が50 x109 / L 以上(ベースライン血小板数の中央値は214 x 109 / L(16%が<100 x 109 / L 及び84%が≥100x 109 / L)の患者を対象に、INREBIC の1 日1 回経口投与の有効性と安全性をプラセボ と比較した。JAKARTA 試験では、ベースラインから6 サイクル終了後(24 週目)、4 週のフォローアップスキャンで評価すると、プラセボ投与患者の1%（n=1/96）に脾臓の容積の減少が認められたのに対して、INREBIC 400 mg 治療では37％(n=35/96)の患者に脾臓の容積が、35%以上の減少が認められた(p <0.0001)。なおINREBIC には、Wernicke’s 脳症（ビタミン B1欠乏に起因する神経学的緊急事象）を含む重篤かつ致命的な脳症に対する黒枠付き警告が付されている。