FDA, 切除不能進行･再発大腸癌に対するロンサーフのsNDA優先審査

大鵬薬品とその米国子会社Taiho Oncology, Inc.(Taiho)は、ㇷルオロピリミジン、 オキサリプラチンおよびイリノテカンベースの化学療法、抗VEGF療法、RAS野生型の場合は抗 EGFR療法の治療歴のある転移性大腸癌の成人患者を対象にしたベバシズマブとの併用に関するとりロンサーフ(一般名：トリフルリジン・チピラシル)のsNDAを、FDAが受理し優先審査に指定したと発表した。FDA は、審査終了目標日(PDUFA action date)を 2023年8月13日に設定した。
米国におけるロンサーフの sNDA は 、2レジメンの前治療歴の有る、切除不能進行・再発大腸癌を対象とし、ロンサーフ単剤療法とロンサーフとベバシズマブの併用療法を評価した、オープンラベル、無作為化、の国際共同比較第3相SUNLIGHT 試験データに基づいている。主要評価項目のOSの中央値は、併用療法群10.8カ月、単剤療法群7.5カ月で、ハザード比(HR)＝0.61(95%CI：0.49-0.77）、p＜0.001と併用療法群が有意に延長した。12カ月のOS率は併用療法群が43%、単剤療法群が30%であった。

加齢黄斑変性症の新たな治療法

10/22, ROG, Ophthalmology, VEGF

FDA approves Roche’s Susvimo, a first-of-its-kind therapeutic approach for neovascular or “wet” age-related macular degeneration (nAMD)

• FDAは新生血管性（滲出型）加齢黄斑変性症に対する新しい治療法となるロシュのサスビモ（Susvimo）を承認した。

EC、リムパーザ＋ベバシズマブ併用療法、HRD 陽性進行卵巣癌の1 次療法後維持療法承認

アストラゼネカとメルク/MSD は、欧州委員会(EC)が、ベバシズマブとの併用療法におけるリムパーザ(一般名：オラパリブ)に対し、相同組換え修復機能欠損(HRD)陽性進行卵巣癌患者に対する1 次療法後の維持療法として、製造販売承認(MAA)の変更申請を認可したと発表した。
承認申請の根拠 であるPAOLA-1 試験において、リムパーザとベバシズマブ の併用療法による維持療法により、病勢進行または死亡のリスクが67%低下することが示された [ハザード比(HR)=0.33；95%CI; 0.25-0.45]。HRD 陽性進行卵巣癌患者において、リムパーザとベバシズマブの併用療法群は、無増悪生存期間(PFS)中央値が37.2 カ月に延長したのに対し、ベバシズマブ単独療法群は17.7 カ月であった。進行卵巣癌患者の1 次療法における主な目的は、奏効を長期的に維持して病勢進行をできるだけ遅らせることである。卵巣癌は欧州では5 番目に多い癌による死因であり、患者は進行癌(ステージⅢまたはⅣ)になってから診断されるケースが多いため、5 年生存率は約45%に留まっている。

眼科用VEGF阻害剤ビーオビューの糖尿病性黄斑浮腫（DME）に対する治療成績

09/14 NVS, VEGF, DME
Novartis reports positive topline results from the first Phase III trial of Beovu® versus aflibercept in patients with diabetic macular edema (DME) -- Beovu (brolucizumab) 6 mg achieved its primary endpoint of non-inferiority to aflibercept 2 mg in mean change in best-corrected visual acuity (BCVA) at year one (week 52)

ノバルティスが開発した眼科用VEGF阻害剤Beovu（ベオビュー？、一般名：ブロシズマブ）の糖尿病性黄斑浮腫（DME）を対象とする最初のフェーズ３試験が良好な結果を得た。対照薬アフリバセプト（販売名：アイリーア）2mgとビーオビュー6mgを比較し、主要評価項目とした投与1年後の最大矯正視力（BCVA）変化の中央値において非劣性が証明された。

（参考）ベオビューは2019年10月に滲出型（ウェット）加齢性黄斑変性症（wAMD）を適応症としてFDAが承認し、一部の副作用報道に関連して2020年6月に安全性情報の追加が承認された。アイリーアはAMDおよびDMEの治療薬として2011年に承認された。

VEGF阻害薬ラムシルマブを非小細胞肺がんの一次治療とする追加承認

05/29 LLY, VEGF inhibitor, Non-small cell lung cancer

Lilly's CYRAMZA® (ramucirumab) Receives FDA Approval as First-Line Treatment for Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer

リリーのCYRAMZA®（ラムシルマブ）を、転移性、EGFR変異、非小細胞肺がんの第一選択治療法としてFDAが追加承認した。

加齢黄斑変性症治療における抗VEGF抗体の安全性

03/11 NVS, VEGF inhibitor, wet AMD
Novartis provides update on use and safety of Beovu® in patients with wet AMD

ノバルティスは加齢性黄斑変性症（AMD）治療薬Beovuによる治療とその安全性について、市販後副作用報告の比率は承認申請用臨床試験の段階と同様もしくは低下傾向にあると発表した。申請用臨床試験における失明の頻度は対照薬アフリベルセプト（商品名：アイリーア注射）と同等であった。

（参考）

抗VEGF抗体によるAMD治療は、初期には2004年に大腸がんで承認されたアバスチン（一般名：ベバシズマブ）が転用されたが、Genentechは2006年に専用治療薬としてルセンティス（一般名：ラニビズマブ）を発売した。その後2011年にリジェネロンとバイエルからアイリーアが発売された。ルセンティスの2019年売上高は欧州を中心に販売するノバルティスが21億ドル、導出元のジェネンテック（ロシュ）が2米国を中心に20憶ドルだった。アイリーアはリジェネロンが米国で46憶ドル、導出先のバイエルが28億ドルを計上している。ノバルティスはルセンティスからBeovuへの切り替えによって米国市場への参入を果たし、リジェネロン（サノフィ）／バイエル陣営と本格的に競合しようという矢先だった。

抗VEGF受容体抗体サイラムザによる転移性EGFR 変異陽性NSCLC 1 次療法

FDA の腫瘍薬諮問委員会(ODAC；Oncology DrugAdvisory Committee)が、治療歴の無い転移性EGFR 変異陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対するサイラムザ (一般名：ラムシルマブ) とエルロチニブ の併用療法を評価した第3 相RELAY 試験結果を基に申請したsBLA を審議し、採決の結果6：5 で承認勧告を採択した。RELAY 試験では、VEGF 受容体2 拮抗薬ラムシルマブ と、グローバルに承認済みのEGFR 標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI) エルロチニブの併用療法が、エルロチニブ単剤療法と比較して、無増悪生存期間(PFS)を統計的に有意に、かつ臨床的にも意味のある改善を証明した。しかし、奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)には有意差が認められずネガティブな結論であった。
未治療の転移性EGFR陽性NSCLC患者に対するラムシルマブとエルロチニブの併用療法のベネフィット・リスクプロファイル？との問いに、諮問委員の採決の結果6：5 で辛うじて承認勧告が採択された。

抗PD-L1抗体テセントリクとアバスチンの併用による肝臓がん治療

01/27 Roche, PD-L1 inhibitor, Liver cancer

• Roche submits supplemental Biologics License Application to the FDA for Tecentriq in combination with Avastin for the most common form of liver cancer

ロシュはアバスチン併用による抗PD-L1抗体テセントリクの肝臓がん治療について効能追加の承認申請（sBLA）を提出した。

滲出型（ウェット）加齢黄斑変性に対するVEGF阻害剤ブロシズマブをFDAが承認

Oct 08, 2019　Novartis, VEGF inhibitor, wet AMD

Novartis receives FDA approval for Beovu®, offering wet AMD patients vision gains and greater fluid reductions vs aflibercept

ノバルティスが開発した眼科用VEGF阻害剤ブロシズマブ（製品名Beovu、ビーオビュー）を滲出型（ウェット）加齢黄斑変性を適応症としてFDAが承認。アフリベルセプト（製品名アイリーア、バイエル）を上回る視力回復と滲出液減少が確認されている。

ノバルティスが滲出型加齢黄斑変性症治療薬brolucizumab (RTH258)を優先審査バウチャー 使用してBLA申請（4月15日）

FDA は、ノバルティスの新生血管型AMDまたはnAMD としても知られる滲出型加齢黄斑変性症(AMD)治療薬として、brolucizumab(RTH258)のBLA を受理したと発表した。brolucizumab の迅速な承認を得るため、ノバルティスは優先審査バウチャーを使用してBLA を提出した。FDA が6 カ月の優先審査で承認した場合、2019 年末迄にbrolucizumab を発売する。
brolucizumab(RTH258)は、ヒト化一本鎖抗体フラグメント(scFv)で、開発段階で臨床的に最も進歩したヒト化scv である。scFv は、一般的な抗体と比較して分子量が小さく、組織への透過性が高く、循環系からのクリアランスが早く、また薬物のデリバー上有意な特徴をもつことから、開発ニーズの高い医薬品である。brolucizumab はこの革新的な独自の構造により低分子(26 kDa)で、すべてのVEGF-A アイソフォームに高い親和性をもち、それらのシグナル伝達を阻害する。
承認申請は、主に、対照にaflibercept を用いた、96 週の無作為化、二重盲検多施設共同、第3 相HAWK およびHARRIER 試験結果に基づいている。全世界400 施設が参加し1,800 人超の患者が参加した両試験は、nAMD患者を対象とした最初の前向きの国際共同、直接比較試験である。12 週毎(Q12W) /8 週毎(Q8W)のレジメンで48 週時点の有効性が示され、患者の過半数は導入期直後にQ12W の投与が行われた。また、brolucizumab 6 mg(HAWK およびHARRIER 試験)、および3 mg(HAWK 試験のみ)とaflibercept 2 mg の2 カ月毎の硝子体内注射の有効性および安全性を比較した。
brolucizumab は、48 週時点までの最高矯正視力(BCVA)の平均変化量について、aflibercept に比べて主要目的を高い統計的有意性をもって非劣性を証明した。また、brolucizumab は、nAMD の主なパラメータと考えられた3 つの副次評価項目である中心窩網膜厚、網膜滲出液（網膜内滲出液、網膜下液）および疾患活動性に関して優越性を示した。

子宮内膜癌に対するレンビマ /キイトルーダ併用療法を FDA がBT指定（7月31日）

エーザイのレンビマ(一般名：レンバチニブ)とMerck & Co., Inc.(メルク)のキイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)の併用療法が、マイクロサテライト不安定性（MSI; microsatellite instability）が 低頻度または陰性、又はDNA ミスマッチ修復機能(proficient mismatch repair: pMMR)を有し、少なくとも１回の全身治療歴のある進行または転移性子宮内膜癌に係る効能で子宮内膜癌の効能について、FDA からBreakthrough Therapy(BT)指定を受けた。
レンビマ とキイトルーダの併用療法は、2018 年3 月に締結されたエーザイとメルク の戦略的提携契約に基づいた共同開発である。レンビマ のBT指定は今回で3 回目、うち本併用療法におけるBT指定 は、2018 年1 月の腎細胞癌に続いて2回目の指定となる。今回のBT指定 は、バスケット型臨床試験である第3 相KEYNOTE-146 試験のうち、子宮内膜癌コホートに関する中間解析結果に基づくものである。固形癌を対象とした本試験は、本併用療法の有効性と安全性を評価する多施設共同、非盲検、単一群、バスケット型の臨床第1b/2 相臨床試験である。

アバスチンと化学療法の併用療法を初回手術後の進行卵巣癌に対してFDAが承認（6月13日）

初回手術後の進行卵巣癌(stage III またはIV)に対するロシュのアバスチン（一般名：ベバシズマブ）と化学療法(カルボプラチン＋パクリタキセル)の併用後に、アバスチンを単独で継続投与する治療法について、FDA が承認した。承認申請の根拠は第3 相GOG-0218 試験結果に基づいている。
本試験は、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第3 相試験で、1,873 人の前治療歴の無いステージIII またはIV の上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌女性患者で、既に可能な限り腫瘍の切除を目指した手術を受けていた。被験者は無作為化され、3 アームの何れかに割付けられた。3 アームは、①化学療法単独療法(カルボプラチン＋パクリタキセル)、②アバスチン(15 mg/kg＋化学療法)併用後プラセボに切り替えて治療を継続、③アバスチン＋化学療法の併用療法後、アバスチン 単剤療法を合計22 サイクル継続。
主要評価項目は、試験担当医師が判定した無増悪生存期間(PFS)、副次評価項目は、全生存期間(OS)などである。 試験はGynecologic Oncology Group (GOG)の主導で進められ、最初のデータはNew England Journal of Medicine 誌に掲載済みである。
アバスチン と化学療法の併用後にアバスチン を単独で継続した群の無増悪生存期間(PFS)の中央値は18.2 カ月であり、化学療法単独群の中央値の12.0 カ月に比べ統計学的に有意な延長が認められた(主要評価項目、HR=0.62、95%CI：0.52-0.75、p<0.0001)。このPFS 延長は、アバスチンを最大22 サイクル投与する治療で達成された。

➔ 卵巣がん、Roche、VEGF阻害薬

テセントリクとアバスチンの併用による肺がん治療

Phase III IMpower150 study showed Roche’s TECENTRIQ (atezolizumab) and Avastin (bevacizumab) plus carboplatin and paclitaxel helped people with advanced lung cancer live longer compared to Avastin plus carboplatin and paclitaxel
26 March 2018 » Roche, PD-1 inhibitor, Lung cancer

• 進行肺がん患者に対する抗VEGF抗体アバスチン（一般名：ベバシズマブ）／白金製剤カルボプラチン／タキサン系化学療法剤パクリタキセルの併用療法に抗PD-L1抗体テセンテリク（一般名：アテゾリズマブ）を追加投与して生存期間の延長が確認された。ロシュが実施したP3、IMpower150試験の結果。

進行肺がんに対する「アテゾリズマブ+ベバシズマブ＋カルボプラチン/パクリタキセル」の併用が生存期間を延長

　ロシュの抗PD-L1抗体テセンテリクは第3相IMpower150 試験の中間解析結果において、主要評価項目の一つである全生存期間(OS)の延長を達成した。進行非扁平上皮非小細胞肺がん（nsqNSCLC）の1 次療法においてテセントリク(一般名：アテゾリズマブ) ＋ アバスチン(一般名：ベバシズマブ) ＋ カルボプラチン(cb) ＋パクリタキセル (pac)(化学療法)の併用により、アバスチン＋cb＋pac の併用に比べ、生存期間の延長が示された。
　1,202 人の患者を対象としたIMpower150 試験の主要評価項目は、ALK 又はEGFR 遺伝子変異陽性患者を除くITT 解析集団ならびにT 細胞活性調整因子(Teff)の遺伝子発現により層別化した集団におけるPFS およびITT 解析集団のOS である。

マルチキナーゼ阻害剤レンビマが日本で「切除不能な肝細胞がん」効能を追加

Anticancer Agent LENVIMA® (lenvatinib mesylate) Approved for Additional Indication of Unresectable Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Japan, First Approval Worldwide for LENVIMA for HCC
March 23, 2018 » Merck, Eisai, Kinase inhibitor, Hepatocellular carcinoma

• エーザイのマルチキナーゼ阻害剤レンビマが「切除不能な肝細胞がん」効能追加の承認を日本で世界に先駆けて取得。

ニンテダニブ（販売名：OFEV）による全身性硬化症治療をFDAが迅速審査に指定

FDA grants Fast Track designation to nintedanib for the treatment of systemic sclerosis with associated interstitial lung disease
March 19, 2018 » Boehringer Ingelheim, Kinase inhibitor

• 間質性肺疾患を併発した全身性硬化症に対するマルチキナーゼ阻害剤ニンテダニブ（販売名：OFEV、ベーリンガー）による治療をFDAが迅速審査に指定した。

エーザイとメルクは抗がん剤レンビマのグローバル戦略提携を発表

エーザイとメルクは抗がん剤レンビマのグローバル戦略提携を発表
2018年3月7日 » Eisai, Merck, VEGF inhibitor, Collaboration, PD-1 inhibitor

ロシュのテセントリク ＋アバスチン併用による進行腎細胞がん治療が病勢進行の抑制に成功（2月6日）

抗PD-L１抗体テセントリク（一般名：アテゾリズマブ）と抗VEGF抗体アバスチン（一般名：ベバシズマブ）の併用効果を確認するためにロシュが実施したフェーズIII試験イモーション（IMmotion）151試験の成績が発表された。PD-L1 発現陽性（発現≧1%)の進行性腎臓がんでテセントリク とアバスチン の併用療法を受けた患者では、スニチニブ（販売名：スーテント、ファイザー）の単剤療法を受けた患者と比較し、病勢進行または死亡のリスクが26%低下された [PFS 中央値：11.2 ヵ月vs. 7.7 ヵ月、ハザード比(HR)＝0.74、95％CI：0.57-0.96、p=0.02]。もう1 つの主要評価項目とした全体集団(intent-to-treat：ITT)における全生存期間(OS)については、数値的に併用群の優勢が考えられるものの、現時点では情報量および観察期間が不十分であると結論された。

Link » ロシュ

テセントリクとアバスチンの併用が腎臓がんで好成績

Phase III IMmotion151 study showed Roche's TECENTRIQ® (atezolizumab) and Avastin® (bevacizumab) reduced the risk of disease worsening or death by 26 percent in certain people with advanced kidney cancer
06 February 2018

• 抗PD-L１抗体テセントリク（一般名：アテゾリズマブ）と抗VEGF抗体アバスチン（一般名：ベバシズマブ）の併用により、特定の進行性腎臓がん患者において病勢進行または死亡のリスクが26%低減された。ロシュが実施したフェーズIII試験イモーション（IMmotion）151試験の成績を発表。

レンビマとキートルーダの併用による腎細胞がん治療をFDAが画期的治療に指定

Eisai and Merck Receive Breakthrough Therapy Designation from FDA for LENVIMA® (lenvatinib mesylate) and KEYTRUDA® (pembrolizumab) as Combination Therapy for Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma
January 9, 2018

• エーザイのVEGF阻害薬レンビマとメルクのPD-1阻害薬キートルーダの併用による進行・転移性腎細胞がんに対する治療がFDAによる画期的治療指定を取得した。