ジャディアンス, 画期的EMPA-KIDNEY 試験で腎臓病の進行/心血管死をプラセボより28%減少

SGLT2 阻害剤ジャディアンス(一般名：エンパグリフロジン)は第3 相EMPA-KIDNEY試験で慢性腎臓病 (CKD) の成人の腎臓と心血管系に有意な利益をもたらすことを示し、主要評価項目を達成した。
EMPA-KIDNEY 試験において、ジャディアンスで治療した場合、腎疾患の進行または心血管系死のリスクがプラセボと比較して 28%減少した(HR；0.72；95% CI： 0.64 ～ 0.82；P<0.0001)。この結果は、米国腎臓学会(ASN)のKidney Week 2022 で発表され、 NEJM 誌にも同時掲載された。EMPA-KIDNEY 試験は、事前に指定された重要な副次評価項目の1 つである、全ての原因による入院の有意な減少(14%) (HR；0.86；95%CI：0.78～0.95；p=0.0025)を示した最初の SGLT2 阻害剤 のCKD に対する試験である。CKDは入院のリスクを 2 倍に高め、世界的に主要な死因となっている。

SGLT-2 阻害剤フォシーガ、ESC で心不全患者の心血管系死のリスクを大幅に低減と報告

第 3 相 DAPA-HF および DELIVER 試験について、事前に指定されたプール解析の結果は、心不全(HF)患者に対してフォシーガ(一般名：ダパグリフロジン)はプラセボに比べ、死亡率を改善することが示された。これらの結果は2022 年欧州心臓病学会(ESC)で報告され、同時にNature Medicine 誌に掲載された。
プール解析は、左心室駆出率 (LVEF) の全範囲で心不全患者の心不全治療による死亡率の改善を実証した最初の分析である。解析結果に拠ると、フォシーガ は、追跡期間の中央値22 カ月で、LVEF1 のレベルに関わり無く HF 患者において、心血管系死のリスクを14%[p=0.01, 絶対リスク低減(ARR)1.5%]、あらゆる原因による全死亡を10% (p=0.03, ARR 1.5%)、心不全による合計(初回および再入院)の入院を29% (p < 0.001, ARR 6%)、心血管系死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合評価では10% (p=0.045、ARR 1.3%)、それぞれリスクを低減した。

SGLT-2阻害薬による駆出率が保持されている心不全患者の治療

 08/27, AZN, SGLT-2, Heart failure

Farxiga significantly reduced the risk of cardiovascular death or worsening of heart failure in patients with mildly reduced or preserved ejection fraction in DELIVER Phase III trial

• フォシーガは第 III 相試験DELIVER において、駆出率が軽度に低下または保持されている心不全患者の心血管死または心不全悪化のリスクを大幅に低下した。

SGLT-2阻害薬による慢性腎不全の治療

 04/30, AZN, SGLT-2, CKD

Farxiga approved in the US for the treatment of chronic kidney disease in patients at risk of progression with and without type-2 diabetes
ファシーガは糖尿病の有無にかかわらず悪化リスクがある慢性腎不全患者に対する治療薬として承認された。

SGLT-2阻害薬による心不全の治療

 02/24, LLY, SGLT-2, Heart failure

US FDA approves Jardiance® (empagliflozin) to treat adults with heart failure regardless of left ventricular ejection fraction

• 米国FDAはジャディアンス（エンパグリフロジン）による左室駆出率低下の有無に関わらず心不全の成人に対する治療を承認した。

SGLT-2阻害薬による左室駆出率保全型心不全の治療

 02/24, LLY, SGLT-2, Heart failure

US FDA approves Jardiance® (empagliflozin) to treat adults with heart failure regardless of left ventricular ejection fraction

• 米国FDAはジャディアンス（エンパグリフロジン）による左室駆出率低下の有無に関わらず心不全の成人に対する治療を承認した。

JARDIANCE(empagliflozin)、左室駆出率保持された心不全患者に対し統計学的に有意な改善

8 月27 日、Boehringer Ingelheim(BI) とEli Lilly & Co.(Lilly) は本日、JARDIANCE (empagliflozin)の第3 相EMPEROR-Preserved 試験結果を発表した。

1. 第3 相EMPEROR-Preserved 試験結果

JARDIANCE(empagliflozin)は成人の左室駆出率が保持された心不全(HFpEF)患者において、主要評価項目の心血管系死または心不全による入院のリスクをplacebo に比べ 21%と低下させることが明らかになった。 このベネフィットは左室駆出率や糖尿病の有無に関わりなく認められ、JARDIANCE は、成人の左室駆出率が低下した心不全(HFrEF)患者とHFpEF 患者の両方に有意なアウトカムの改善を示した最初の薬剤になった。試験結果は欧州心臓病学会(ESC 2021)で発表され、NEJM誌に掲載された。重要副次評価項目の解析から、JARDIANCE は心不全による入院の初回および再発のリスクをplacebo と比較して 27%低下させるとともに、腎機能の低下を有意に遅らせることが明らかになった。

2. Germany Charité Berlin 心不全専門医、EMPEROR-Preserved 試験責任医師 Prof. Dr. Stefan Anker のコメント：

「左室駆出率が保持された心不全患者の診察にあたる専門医として、これまでその患者の状態を大きく改善する臨床的に証明された治療薬がないという厳しい現実に直面してきた。今回の結果は、何百万人もの左室駆出率が保持された心不全患者に希望をもたらすことが期待される。主要評価項目の結果は、性別や2 型糖尿病の合併症の有無、左室駆出率や腎機能の程度によらず、同様に改善を認めた。これらの結果は、JARDIANCE の有効性が幅広い患者層で認められ、好影響が期待できることを示唆している」と述べた。

3. 心不全：

世界中で6,000 万人以上が罹患しており、その約半数は拡張期心不全としても知られる HFpEF の患者である。HFpEF は、その有病率、転帰不良、そして現在までに臨床的に有効であることが証明された治療薬がないことから、「心血管領域で最大のアンメットニーズ」とされてきた。

4. EMPEROR-Preserved 試験(NCT03057951)： 

5,988 人の心不全患者が参加した。このうち左室駆出率(LVEF)が50%以上の患者は4,005 人、LVEF が50%未満の患者は1,983 人であった。被験者は、無作為化され、JARDIANCE 10 mg (n=2,997)、またはplacebo (n=2,991)を1日1 回服用(QD)群に割り付けられた。 この試験での全般的な安全性は、JARDIANCE の既知の安全性プロファイルと一貫していた。

5. 関係者のコメント：

1) BI 副社長、心血管系代謝部門長Dr. Waheed Jamal；「心不全は複雑で重篤な疾患で入院の主な原因となっている。心不全患者の死亡リスクは、入院回数が増えるほど、腎機能が低下するほど増加する。EMPEROR-Preserved 試験でJARDIANCE が有意なベネフィットをもたらすことが示されたことは、医療従事者や患者にとって大変喜ばしいことである」と述べている。

2) Lilly 製品開発部門副社長Dr. Jeff Emmick；「今回得られた良好な結果は、治療の選択肢が限られてきた、生活が一変するような疾患を患われている患者に希望をもたらすものである。EMPEROR-Preserved 試験結果は、心不全患者さんの将来を根本的に変える可能性がある」と述べている。(完)

(主な出典：http://lilly.mediaroom.com/2021-08-27-Landmark-trial-demonstrates-Jardiance-R-empagliflozin-is-the-first-therapy-to-show-statistically-significant-improvement-in-heart-failure-outcomes-in-adults-with-preserved-ejection-fraction他)

SGLT-2阻害薬による駆出率低下型心不全成人患者の治療

 08/18, LLY, SGLT-2, HFrEF

US FDA approves Jardiance® (empagliflozin) to treat adults living with heart failure with reduced ejection fraction

• SGLT-2阻害薬ジャディアンス（エンパグリフロジン）による駆出率低下型心不全成人患者の治療をFDAが承認した。

SGLT-2阻害薬empagliflozinが EMPEROR-Preserved 試験で左室駆出率保持心不全患者の心血管死リスク軽減を確認

7 月6 日、Boehringer Ingelheim(BI)とEli Lilly(Lilly)は、第3 相EMPEROR-Preserved 試験が主要評価項目を達成したと発表した。

1. 発表概要

empagliflozin は2 型糖尿病合併の有無を問わない左室駆出率が保持された心不全(HFpEF)患者において、心血管死または心不全による入院の複合評価のリスクを有意に低下させることが示された最初の治療薬となった。今回の結果とEMPEROR-Reduced 試験結果を併せると、empagliflozin は左室駆出率を問わない幅広い心不全に有効性を証明したことになる。安全性は、empagliflozin の既知の安全性プロファイルと概ね一貫していた。

2. 心不全の疫学

心不全は世界的に重大な問題となっている。世界における心不全の有病者数は 6,000 万人以上にのぼり、その半数が HFpEF 患者で、世界中で約3,000 万人にものぼる左室駆出率が保持された心不全患者が存在する。心不全は、入院の主な原因となる疾患であり、西欧諸国でも高齢化に伴い有病率が上昇しつつある。心不全患者の死亡リスクは、入院回数に応じて増加する。左室駆出率が保持された心不全患者では、左心室内に十分に血液を溜められないため、全身へ必要な量の血液を送り出すことができない。

3. EMPEROR 慢性心不全試験

慢性心不全の臨床試験プログラムは、2 型糖尿病合併または非合併の左室駆出率が保持された慢性心不全(HFpEF)患者または左室駆出率が低下した慢性心不全(HFrEF)患者を対象に、empagliflozin の1 日1 回投与(QD)による治療をplacebo と比較検討する以下の 2 本の第3 相、無作為化、二重盲検試験から構成されている。

1) EMPEROR-Reduced 試験(NCT03057977)；左室駆出率が低下した慢性心不全(HFrEF)の成人患者3,730 人におけるempagliflozin の安全性・有効性を評価。主要評価項目は、確定心血管死または確定HHF(心不全による入院)の最初の事象までの時間で、試験完了は2020 年。

2) EMPEROR-Preserved 試験(NCT03057951)；左室駆出率が保持された慢性心不全（HFpEF）の成人患者5,988 人におけるempagliflozin の安全性と有効性を評価。主要評価項目は、判定心血管死または判定HHF(心不全による入院)の最初の事象までの時間。試験完了は2021 年。EMPEROR-Preserved 試験では、empagliflozin 10 mg とplacebo を比較検討している。EMPEROR-Preserved 試験詳細な結果は本年8 月に欧州心臓病学会議(ESC)で発表予定。

4. 終了している第3 相EMPEROR-Reduced 試験

成人の左室駆出率が低下した心不全(HFrEF)患者を対象に検討が行われ、empagliflozin は心血管死または心不全による入院からなる複合評価項目の相対リスクをplacebo と比べて有意に 25%低下することが明らかにされている。これらの試験結果は、HFrEF と HFpEF を含む幅広い心不全の患者におけるempagliflozinのベネフィットを示している。EMPEROR-Reduced 試験の結果に基づいて、成人の左室駆出率が低下した慢性心不全(HFrEF)患者を適応とする承認申請が行われ、このほど欧州委員会の承認を取得した。米国では、HFrEF の成人患者の心血管死と心不全による入院のリスク低減を目的とする治療薬として、empagliflozin の効能追加の一変申請(sNDA)をFDA に提出した。審査結果は年内に得られる見通しである。 empagliflozin は現在、血糖コントロール不十分な成人 2 型糖尿病患者の治療薬として承認されており、欧州連合では、HFrEF 患者の治療薬としても承認されている。(完)

(主な出典：https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/breakthrough-results-jardiancer-empagliflozin-confirm-emperor他)

エンパグリフロジンEMPEROR-Preserved 試験、左室駆出率保持心不全患者心血管死のリスク軽減

べーリンガー インゲルハイム(BI)とイーライ リリー(Lilly)は、第3 相EMPEROR-Preserved 試験が主要評価項目を達成したと発表した。
エンパグリフロジンは2 型糖尿病合併の有無を問わない左室駆出率が保持された心不全(HFpEF)患者において、心血管死または心不全による入院の複合評価のリスクを有意に低下させることが示された最初の治療薬となった。今回の結果とEMPEROR-Reduced 試験結果を併せると、エンパグリフロジンは左室駆出率を問わない幅広い心不全に有効性を証明したことになる。

EC、エンパグリフロジンに対して左室駆出率が低下した心不全患者の治療薬として販売承認認可

ECが、ベーリンガーインゲルハイムとイーライリリーのジャディアンス(一般名：エンパグリフロジン)について、左室駆出率が低下した症候性慢性心不全(HFrEF)の成人患者の治療薬として販売承認を認可した。今回の効能追加は、2021年5月20日のEMAのCHMPによる承認勧告を受けての最終決定である。
左室駆出率が低下した慢性心不全（HFrEF）患者におけるエンパグリフロジンの安全性と有効性を評価したEMPEROR-Reduced 試験において、エンパグリフロジンが心血管死または心不全による入院の複合リスクをプラセボと比較して25%低下させた。副次評価項目の解析から、エンパグリフロジンは心不全による入院の初回および再発のリスクをプラセボと比較して 30%低下させると共に、腎機能の低下を有意に遅らせることが明らかになった。

SGLT-2阻害薬による心不全治療

 01/11, Lilly, SGLT-2, Heart failure

US FDA accepts supplemental New Drug Application for Jardiance® (empagliflozin) for adults with heart failure with reduced ejection fraction

• 成人の駆出率低下型心不全をジャディアンス（エンパグリフロジン）の追加効能とする承認申請をFDAが受理した。

（参考）

リリーは糖尿病治療薬として2014年に承認されていたSGLT-2阻害薬ジャディアンスをの心不全効能拡大をめざす臨床試験を３年前（2018年）に開始していた。SGLT-2阻害薬の心不全適応症ではアストラゼネカのフォシーガが先行しており、2019年10月に２型糖尿病患者の心不全を対象として承認された。さらに本年（2020年）５月には糖尿病の有無にかかわらず、左室駆出率低下型心不全（HFrEF）患者の心血管事故死および入院リスク低減の追加効能が承認されている。SGLT-2阻害薬の2019年売上高はフォシーガ 15億ドル、ジャディアンス ９億ドルだった。

SGLT-2阻害薬による慢性腎臓疾患の治療

 01/06, AZN, SGLT-2, CKD

Farxiga granted Priority Review in the US for the treatment of patients with chronic kidney disease -- Farxiga could become the first SGLT2 inhibitor approved to treat patients with chronic kidney disease, with and without type-2 diabetes

• アストラゼネカはSGLT-2阻害薬フォシーガを慢性腎臓疾患（CKD）の治療薬として承認申請を提出、FDAはこれを優先審査とした。承認されれば、２型糖尿病の有無にかかわらず慢性腎臓疾患の患者を対象とする初めてのSGLT-2阻害薬となる。

（参考）SGLT-2阻害薬の腎臓疾患適応症は2019年にヤンセンのInvokana（カナグリフロジン）が糖尿病性腎症（DKD）の効能追加が承認されている。リリーはジャディアンスが2016年に糖尿病患者における心臓血管リスク低減が追加承認される基礎となったEMPA-REGアウトカム試験において二次的評価項目としてCKD発症または悪化リスクの低減を確認していた。昨年（2020年）３月にはジャディアンスによるCKD患者における腎臓疾患の進行および心臓血管死のリスク低減を迅速審査（Fast Track）に指定している。

SGLT-2阻害薬による慢性腎不全の治療

10/02 AZN, SGLT-2, CKD
AstraZeneca’s Farxiga (dapagliflozin) has been granted Breakthrough Therapy Designation (BTD) in the US for patients with chronic kidney disease (CKD), with and without type-2 diabetes (T2D).

アストラゼネカのSGLT-2阻害薬フォシーガ（ダパグリフロジン）は米国で、二型糖尿病の有無にかかわらず慢性腎臓病患者に対する画期的治療法としての指定を賦与された。

（参考）

ファシーガは2014年に2型糖尿病治療薬として承認された。SGLT-2阻害薬としては2013年に承認されたヤンセン（JNJ）／田辺三菱のINVOKANA（canagliflozin、日本名：カナグル）についで2番目であり、3番手となったリリー（LLY）／ベーリンガーインゲルハイム（BI）のジャディアンス（JARDIANCE、一般名empagliflozin）には半年先行した。しかし、心不全に対する適応症拡大ではジャディアンスが先行し、2016年に糖尿病患者における心血管事故死の減少効果の効能追記が承認された。その後、慢性心不全（CHD）の効能追加ではフォシーガが先行して昨年（2019年）10月に２型糖尿病患者の心不全による入院リスク減少する効能、2020年５月に糖尿病の有無にかかわらず心臓駆出量低下型心不全（HFrEF）患者における心血管事故死および入院リスクを減少する効能が2020年5月に承認された。

腎臓疾患への効能追加はINVOKANA（カナグル）が先行して2019年9月に糖尿病成人症（DKD, Diabetic kidney disease）の効能追加が糖尿病患者における心不全と同時に承認された。しかし、カナグルはフォシーガやジャディアンスが臨床中の脳尿病の有無に関わらない心不全、腎不全への効能追加には取り組んでいないようである。SGLT2阻害薬の2018年グローバル売上高はフォシーガ（AZN）が15憶㌦（1600億円）へと2憶㌦増加、ジャディアンス（LLY/BI）は９億㌦へ３億ドル増加する一方、INVOKANAは7億㌦へと2億㌦減少した。

SGLT-2阻害薬による心不全の治療

07/30 Lilly, SGLT-2, Heart failure

• Jardiance® meets primary endpoint in reducing risk of cardiovascular death or hospitalization for heart failure in phase III trial in adults with and without diabetes

リリーのSGLT-2阻害薬ジャディアンスは糖尿病の有無にかかわらず患者登録したフェーズ３臨床試験において心不全による死亡もしくは入院を減少し、主要評価項目を達成した。

（参考）SGLT-2阻害薬の心不全適応症ではアストラゼネカのフォシーガが先行しており、2019年10月に２型糖尿病患者の心不全を対象として承認された。さらに本年（2020年）５月には糖尿病の有無にかかわらず、左室駆出率低下型心不全（HFrEF）患者の心血管事故死および入院リスク低減の追加効能が承認されている。

SGLT-2阻害薬による急性心筋梗塞後の死亡率と心不全リスクの軽減

07/16 AZN SGLT-2 Heart failure Clinical studies

• Farxiga granted Fast Track Designation in the US for heart failure following acute myocardial infarction leveraging an innovative registry-based trial design -- Phase III DAPA-MI trial will evaluate Farxiga as a treatment to reduce mortality and the risk of heart failure following a heart attack

アストラゼネカのSGLT-2阻害薬ファシーガは急性心筋梗塞後の心不全に対する治療薬として米国FDAの迅速審査（ファストトラック）指定を受けた。フェーズ３臨床DAPA-MI試験では心臓発作後の死亡率と心不全リスクにおけるファシーガによる減少効果を検証する。

SGLT2阻害薬による心不全治療

05/06 AZN, SGLT-2, HFrEF

Farxiga approved in the US for the treatment of heart failure in patients with heart failure with reduced ejection fraction

• Farxiga is the first SGLT2 inhibitor proven to significantly reduce the risk of cardiovascular death and hospitalisation for heart failure

Farxigaは駆出率が低下した心不全患者の心不全の治療薬として米国で承認されました。Farxigaは、心血管死と心不全による入院のリスクを大幅に低減することが証明された最初のSGLT2阻害剤です

新型コロナウイルス感染症による合併症と臓器不全に対するSGLT-2阻害剤の投与

04/23 AZN, SGLT-2, COVID-19

• AstraZeneca and Saint Luke’s Mid America Heart Institute initiate Phase III DARE-19 trial with Farxiga in COVID-19 patients - Trial will assess the potential of Farxiga in reducing the risk of serious complications and organ failure

アストラゼネカは聖ロカ病院アメリカ中部心臓研究所と提携して新型コロナウイルス感染症に対する糖尿病治療薬ファシーガ（SGLT-2阻害剤）のフェーズIII試験を開始する。重篤な合併症と臓器不全をファシーガ投与によって減少できるか検証する。

SGLT-2阻害薬による慢性腎臓病の治療

03/12 LLY, SGLT-2 inhibitor, Chronic kidney disease
US FDA grants Fast Track designation to Jardiance® for the treatment of chronic kidney disease

リリーがベーリンガーインゲルハイムと提携するSGLT-2阻害薬ジャディアンスによる慢性腎臓病の治療をFDAが迅速審査に指定した。昨年（2019年）6月には慢性心不全患者の心臓事故による死亡または入院のリスク低減に関する臨床試験が迅速審査指定を受けている。

１型糖尿病の成人患者に対するSGLT-2阻害薬の投与

Nov 13, 2019

Boehringer, Lilly, SGLT-2 inhibitor, T1D, Setback

• Boehringer Ingelheim and Lilly announce outcome of FDA Advisory Committee meeting for empagliflozin 2.5 mg as adjunct to insulin for adults with type 1 diabetes ― the EMDAC voted 14 to 2 that the benefits of empagliflozin 2.5 mg do not outweigh the risks to support approval

ベーリンガーインゲルハイムとリリーは１型糖尿病のインスリン投与成人患者に対するエンパグリフロジン2.5ｍｇの上乗せ投与に関するFDA諮問委員会の結果を発表。14対2で非承認を勧告。