Akeso, cadonilimab (PD-1xCTLA-4 bispecific, AK104)のR/M 子宮頸癌の1 次療法ASCO 発表

癌ならびに免疫領域における革新的な治療用抗体の開発と商品化を目指している香港を拠点とするバイオ製薬企業 Akeso, Inc.(Akeso)が、白金製剤ベースの化学療法+/-ベバシズマブ(bev)と併用したcadonilimab(PD-1 x CTLA-4 二重特異性抗体、AK104)の再発/転移性子宮頸癌(R/MCC)の1 次療法の最新結果を初めて、2022 年米国臨床腫瘍学会(ASCO)年次総会で報告した。主な有害事象は、貧血(55.6%)、白血球数減少(46.7%)、発疹(24.4%)、および感覚鈍麻(24.4%)であった。
標準治療と併用したAK104 の忍容性は高く、R/MCC 患者に対する抗腫瘍活性を促進した。 R/MCCの1次療法におけるAK104 と標準治療の有効性を評価するための第3相試験が進行中であ(NCT04868708)。

DS-6000、進行性卵巣癌または腎細胞癌患者に対する初期の臨床評価結果をASCO で発表

第一三共とSarah Cannon 研究所が開発中の、進行性卵巣癌または標準治療後の病勢進行を伴う腎細胞癌患者を対象にしたCDH6 を標的としたDXd 抗体薬物複合体(ADC) DS-6000 について、ヒトに最初に投与する第1 相試験の初期データが、開催中の米国臨床腫瘍学会年次総会の口頭発表Session(Abstract＃3002)で報告された。
CDH6は、複数の癌種中、特に卵巣癌と腎細胞癌で過剰発現しているcadherin family タンパクで、CDH6 過剰発現は、癌の成長と増殖に関連し、腎細胞癌患者の予後不良と相関している。現在、CDH6 を標的とする癌治療薬は承認されていない。DS-6000 は、第一三共の癌領域パイプライン中、臨床開発中のfirst-in-class の抗CDH6 ADCを含む5 製品候補のADC 薬の1 つである。
DS-6000 1.6 ～9.6 mg/kg の用量が評価され、9.6 mg/kg で2 人に用量制限毒性が観察された [グレード(GR) 3 の発熱性好中球減少症とGR 4 の血小板減少症]。有害事象(TEAE)は、悪心(60.0%)、倦怠感(56.7%)、嘔吐(30.0%)、好中球数の減少(23.3%)などであった。20 人の評価対象患者における予備的有効性結果では、卵巣癌(n = 5)および腎細胞癌(n =1)の計6 人の部分奏効(PR)が含まれていた。

PD-1阻害薬による MSI-H/dMMRの進行性子宮内膜がん患者の治療

 

03/25, MRK, PD-1, MSI-H/dMMR, Women's cancer

FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Patients With MSI‑H/dMMR Advanced Endometrial Carcinoma, Who Have Disease Progression Following Prior Systemic Therapy in Any Setting and Are Not Candidates for Curative Surgery or Radiation

• FDAはMSI-H/dMMRの進行性子宮内膜がん患者で、以前の全身療法後に増悪し、治癒手術もしくは放射線療法が適応できない患者に対してメルクのキイトルーダ（ペンブロリズマブ）を承認した。

レンビマ＋キイトルーダ併用、進行性子宮内膜癌に対する臨床試験結果NEJM 誌に掲載

Merck & Co., Inc.(メルク)とエーザイは、第3 相KEYNOTE-775 試験/309 試験結果が、2022 年1 月19 日発行のNEJM 誌に掲載されたと発表した。本試験において、メルクの抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)とエーザイ創製の経口チロシンキナーゼ阻害剤レンビマ (一般名：レンバチニブ) との併用療法は、治療ラインに関わらず少なくとも1 レジメンの白金製剤による前治療歴のある進行性子宮内膜癌を対象にして、化学療法(試験担当医師選択によるドキソルビシンまたはパクリタキセル)と比較して評価された。
米国婦人科腫瘍学会(SGO)2021 Annual Meeting on Women’sCancer のプレナリーセッションにおいて初めて口頭発表されたデータが含まれている。本試験結果において、本併用療法は、化学療法と比較して、二つの主要評価項目である全生存期間(OS)と無増悪生存期間(PFS)において統計学的に有意な延長を示した。本論文では、奏効率(ORR)およびサブグループ解析を含む詳細な有効性および安全性データも記載されている。

FDA、全身療法に増悪した進行性子宮内膜癌のLENVIMA＋KEYTRUDA 併用療法を承認

7 月22 日、Merck & Co., Inc.(Merck)とエーザイは、LENVIMA (lenvatinib)とKEYTRUDA (pembrolizumab)の併用療法について、癌免疫療法とTKI の併用療法による治療ラインに関わらず、全身療法後に増悪した、根治的手術または放射線療法に不適応な、高頻度マイクロサテライト不安定性を有さない(陰性)、またはミスマッチ修復機構欠損を有さない進行性子宮内膜癌に関する効能追加の承認をFDA から取得したと発表した。

臨床試験では、全生存期間、無増悪生存期間および奏効率を統計学的に有意に改善し、進行性子宮内膜癌におけるアンメット・ニーズに応えるものとなる。

1. 許認可情報

本併用療法は、FDA の加速承認制度、RTOR(Real-Time Oncology Review）パイロットプログラム、およびProject Orbis の下で、第3 相KEYNOTE-146 試験結果に基づいて、全身療法後に増悪した、根治的手術または放射線療法に不適応な MSI-H を有さない、または dMMR を有さない進行性子宮内膜癌の効能で、既に承認を受けていた。加速承認制度に従って、この加速承認の継続には、臨床上のベネフィットの検証とラベルへの記載が要件となっていたが、臨床第3 相309 試験/KEYNOTE-775 試験結果により、本要件は満たされ、今回の承認にいたった。加速承認から標準承認への移行に成功した。

2. 有効性および安全性

併用による有効性は上表に示した。LENVIMA により発現の可能性のある有害事象には、高血圧、心機能障害、動脈血栓塞栓症、肝毒性、腎不全または腎機能障害、蛋白尿、下痢、瘻孔形成ならびに消化管穿孔、QT 間隔延長、低カルシウム血症、可逆性後白質脳症症候群、出血性イベント、甲状腺刺激ホルモン抑制障害/甲状腺機能障害、創傷治癒障害、および顎骨壊死が含まれる可能性がある。(完)

(主な出典：https://www.merck.com/news/fda-approves-keytruda-pembrolizumab-plus-lenvima-lenvatinib-combination-for-patients-with-certain-types-of-advanced-endometrial-carcinoma/他)

PD-1阻害薬によるミスマッチ修復機構欠損（dMMR）子宮内膜がんの治療

04/22, GSK, PD-1, Women's cancer

FDA grants accelerated approval for GSK’s JEMPERLI (dostarlimab-gxly) for women with recurrent or advanced dMMR endometrial cancer

GSKのPD-1阻害薬 JEMPERLI（ドスタルリマブ）は再発性または進行性のミスマッチ修復機構欠損（dMMR）子宮内膜がんの治療薬として加速承認された

米国癌学会で白金耐性卵巣癌等に対するtislelizumab＋sitravatinib 併用療法臨床データ報告

中国のバイオ企業BeiGene Ltd(BeiGene)は、 自社開発の抗PD-1 抗体tislelizumab とMirati Therapeutics, Inc.(Mirati)と共同開発中のスペクトル選択的kinase 阻害剤sitravatinib との併用療法の臨床データ2 題を米国癌学会(AACR)年次総会2021 で発表した。発表データは、PD-1 / L1 阻害剤に抵抗性または耐性の切除不能または転移性黒色腫の患者と進行性白金製剤耐性卵巣癌(PROC) の患者を対象にした第1b 相試験(NCT03666143)の2 つのコホートによるデータである。
抗PD-1 / PD-L1 抗体に抵抗性または耐性の切除不能または転移性黒色腫25 例において、奏効率（ORR） は24%(95%CI：9.4、45.1)、疾病コントロール率(DCR)は88%(95%CI：68.8, 97.5)、奏効期間(DoR)中央値は未達で、無増悪生存期間(PFS)中央値は6.7 カ月(95%CI; 4.07. NE)であった。
抗PD-1/PD-L1抗体の前治療歴の無い再発進行性PROC 患者53例において、ORR は26%(95%CI：15.3、40.3)、DCR は77%(95%CI：63.8, 87.7)、DoR 中央値は4.7 カ月であった(95%CI：2.8, 推定不能)、PFS とOS の中央値は、それぞれ4.1 カ月(95%CI：4.0, 5.1)と12.9 カ月(95%CI：6.3, 17.2)であった。

KEYTRUDA＋LENVIMA 併用試験、進行性子宮内膜癌の無増悪生存期間・全生存期間を改善

3 月 19 日、Merck & Co., Inc.(Merck)とエーザイは、第 3 相 KEYNOTE-775/309 試験成績 について、バーチャル開催の米国婦人科腫瘍学会(SGO)2021 (Annual Meeting on Women’s Cancer) の口頭発表プレナリーセッション(Abstract #10191)において、初めて発表したとプレ スリリースした。本試験で、1 レジメンの白金製剤による前治療歴のある進行性、転移性ま たは再発性子宮内膜癌を対象に、Merck.の抗 PD-1 抗体 KEYTRUDA(pembrolizumab)とエー ザイ創製の経口 tyrosine kinase 阻害剤 LENVIMA(Lenvatinib)の併用療法が評価された。

1. KEYNOTE-775/309 試験：

本試験(NCT03517449)は、治療ラインにかかわらず、1 レジメ ンの白金製剤を含む前治療歴のある進行性子宮内膜癌を対象にした、KEYTRUDA と LENVIMA の併用療法を評価する、多施設共同、非盲検、無作為化、第 3 相臨床試験。2 つの 主要評価項目はRECISTv1.1に基づく盲検下独立中央画像判定によるPFSおよびOSである。 副次評価項目は、RECISTv1.1 に基づく盲検下独立中央画像判定による ORR、および安全性/ 忍容性である。

登録患者 827 人中、697 人がミスマッチ修復機構(pMMR)を有する患者であり、130 人が ミスマッチ修復機構欠損(dMMR)を有する患者であった。登録患者は以下の 2 群に 1:1 に割 り付けられた。それらは、KEYTRUDA [200 mg 3 週毎(Q3W)静脈内投与を 1 サイクルとし最 大 35 サイクル(約 2 年)まで投与]と LENVIMA(20 mg, 1 日 1 回(QD)経口投与)]との併用群、お よび試験医師選択化学療法[doxorubicin(60 mg/m2 3 週毎(Q3W)静脈内投与で総投与量 500 mg/m2以下)]、または paclitaxel [4 週を 1 サイクルとして 80 mg/m2 週 1 回(QW)静脈内投与を 3 週連続し、1 週間休薬] 投与群。 

2. 第 3 相 KEYNOTE-775/309 試験有効性：

1) デュアル主要有効性評価項目；本試験は、 全体集団 (pMMR を有する患者集団、および dMMR を有する患者集団]ならびに pMMR を 有する患者集団において、RECIST v1.1 に基づく盲検下独立中央画像判定による無増悪生存 期間(PFS)、および全生存期間(OS)の 2 つの主要評価項目、ならびに RECIST v1.1 に基づく盲 検下独立中央画像(BICR)判定による奏効率(ORR)の有効性副次評価項目を達成した。追跡調 査期間の中央値は、全体集団および pMMR を有する患者集団において、11.4 カ月であった。 全体集団において、本併用療法(n=411)の PFS の中央値は、7.2 カ月(95%CI：5.7–7.6, イ ベント数=281)であり、試験医師選択化学療法[(TPC)、doxorubicin または paclitaxel、n=416]の 3.8 カ月(95%CI：3.6–4.2, イベント数=286)に対して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあ る改善を示し、疾患進行または死亡のリスクを 44%減少させた[HR=0.56 (95%CI：0.47–0.66); p<0.0001]。

また、全体集団において、本併用療法の OS の中央値は、18.3 カ月(95%CI：15.2–20.5, イ ベント数=188)であり、TPC の 11.4 カ月(95%CI：10.5–12.9, イベント数=245)に対して、統計 学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示し、死亡のリスクを 38%減少させた [HR=0.62(95%CI：0.51–0.75)；p<0.0001]。本試験における本併用療法の安全性プロファイルは、 それぞれの単剤療法で確立している安全性プロファイルと概ね一貫していた。

2) 副次評価項目；全体集団において、本併用療法の有効性副次評価項目の ORR は 31.9% (95%CI：27.4–36.6)であり、完全奏効(CR)率 6.6%、部分奏効(PR)率 25.3%であった。一方、 TPC の ORR は 14.7%(95%CI: 11.4–18.4)、CR 率 2.6%, PR 率 12.0%であった(ORR に関する TPC との差：17.2 percentage points、p<0.0001）。奏効例の奏効期間(DOR)の中央値は、本併用 療法では 14.4 カ月(範囲：1.6–23.7)であり、TPC は 5.7 カ月(範囲: 0.0–24.2)であった。

3) pMMR を有する患者集団；本試験成績は、全体集団と pMMR を有する患者集団で同様 であった。pMMR を有する患者集団において、本併用療法は、PFS の中央値 6.6 カ月(95%CI: 5.6–7.4, イベント数=247)であり、TPCの3.8カ月(95%CI：3.6–5.0, イベント数=238)に対して、 病勢進行または死亡のリスクを 40%減少させた [HR=0.60 (95%CI：0.50–0.72); p<0.0001]。ま た、本併用療法は、OS 中央値が 17.4 カ月(95%CI：14.2–19.9, イベント数=165)であり、TPC の 12.0 カ月(95%CI：10.8–13.3, イベント数=203)に対して、死亡のリスクを 32%減少させた [HR=0.68(95%CI：0.56–0.84)；p=0.0001]。副次評価項目である ORR について、本併用療法は 30.3%(95%CI：25.5–35.5)であり、CR 率 5.2%、PR 率 25.1%であった。一方、TPC は、ORR は 15.1%(95%CI：11.5–19.3)、CR 率 2.6%、PR 率 12.5%であった(ORR に関する TPC との差:15.2 percentage points, p<0.0001)。奏効例において、本併用療法の DOR の中央値は 9.2 カ月(範囲： 1.6–23.7)であり、TPC では 5.7 カ月(範囲: 0.0–24.2)であった。

第 3 相 KEYNOTE-775/309 試験安全性

全体集団において、投与中止に至った全グレー ドにおける治療関連の有害事象(TEAEs)は、KEYTRUDAとLENVIMAの併用療法群（n=406） において、KEYTRUDA は 18.7%、LENVIMA は 30.8%、両薬剤は 14.0%で認められた。一方、 TPC(n=388)では 8.0%において、TEAEs により投与中止に至った。 あらゆる原因によるグレード 5 の TEAEs は、本併用療法では 5.7%にみられ、TPC では 4.9%であった。グレード 3 以上の TEAEs は、本併用療法では 88.9%にみられ、TPC では 72.7% であった。全グレードにおける最も一般的な TEAEs(発現率 25%以上)は、本併用療法では、 高血圧(64.0%)、甲状腺機能低下症(57.4%)、下痢(54.2%)、悪心(49.5%)、食欲減退(44.8%)、嘔 吐(36.7%)、体重減少(34.0%)、疲労(33.0%)、関節痛(30.5%)、蛋白尿(28.8%)、貧血(26.1%)、便 秘(25.9%)、および尿路感染(25.6%)であった。TPC では、貧血(48.7%)、悪心(46.1%)、好中球 減少症(33.8%)、脱毛症(30.9%)、および疲労(27.6%)であった。本併用療法の投与期間の中央値 は 231 日(範囲：1–817)であり、TPC では 104.5 日(範囲：1–785)であった。

関係者のコメント：1) Merck.研究開発本部 Oncology 臨床研究部長 Dr, Gregory Lubiniecki；「検証試験である本臨床第 3 相試験において、KEYTRUDA と LENVIMA の併用 療法は、化学療法に対して、統計学的に有意な PFS、OS および ORR の改善を示した。本 成績は我々を勇気づけるものであり、治療が困難な癌を抱える患者をより多く救うために、 本併用療法の可能性の追求に向けた両社のコミットメントを再確認した」と述べている。 2) エーザイ執行役 Oncology 事業グループ チーフメディスンクリエーションオフィサー兼 チーフディスカバリーオフィサー大和隆志博士；「ポジティブな本試験成績は、既に承認され ている進行性子宮内膜癌に対するLENVIMAとKEYTRUDAの併用療法のエビデンスを強固 にするものである。進行性子宮内膜癌は治療が難しいことが知られており、両社はこの疾患 のアンメットニーズの充足に貢献していく。世界的な新型 coronavirus の pandemic 下で本試 験にご協力頂いた患者、ならびに医療従事者の皆様に深く感謝申し上げる」と述べている。

EC、リムパーザ＋ベバシズマブ併用療法、HRD 陽性進行卵巣癌の1 次療法後維持療法承認

アストラゼネカとメルク/MSD は、欧州委員会(EC)が、ベバシズマブとの併用療法におけるリムパーザ(一般名：オラパリブ)に対し、相同組換え修復機能欠損(HRD)陽性進行卵巣癌患者に対する1 次療法後の維持療法として、製造販売承認(MAA)の変更申請を認可したと発表した。
承認申請の根拠 であるPAOLA-1 試験において、リムパーザとベバシズマブ の併用療法による維持療法により、病勢進行または死亡のリスクが67%低下することが示された [ハザード比(HR)=0.33；95%CI; 0.25-0.45]。HRD 陽性進行卵巣癌患者において、リムパーザとベバシズマブの併用療法群は、無増悪生存期間(PFS)中央値が37.2 カ月に延長したのに対し、ベバシズマブ単独療法群は17.7 カ月であった。進行卵巣癌患者の1 次療法における主な目的は、奏効を長期的に維持して病勢進行をできるだけ遅らせることである。卵巣癌は欧州では5 番目に多い癌による死因であり、患者は進行癌(ステージⅢまたはⅣ)になってから診断されるケースが多いため、5 年生存率は約45%に留まっている。

PARP阻害薬によるHRD陽性卵巣がんの一次維持療法

アストラゼネカとメルク/MSD(メルク)のリムパーザ (一般名：オラパリブ)＋ベバシズマブの併用療法について、初回治療後の維持療法としてFDA が承認した。
治療対象は、1 次療法の白金製剤ベースの化学療法とベバシズマブとの併用療法に対して完全または部分奏効を示し、病的変異または病的変異が疑われるBRCA 遺伝子変異陽性、および/またはゲノム不安定性のいずれかにより定義される相同組換え修復機能不全(HRD)陽性進行性上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌の成人患者である。
今回の承認は第3 相PAOLA-1 試験のサブグループ解析結果に基づいている。HRD 陽性進行卵巣癌患者に対して、リムパーザ＋ベバシズマブ 併用療法による維持療法により、病勢進行または死亡のリスクが67% [ハザード比(HR)=0.33 相当]低下することが示された。リムパーザ＋ベバシズマブ 併用療法群では、無増悪生存期間(PFS)中央値が37.2 カ月に延長したのに対し、ベバシズマブ単剤療法群は17.7 カ月であった。

PARP阻害薬とVEGF阻害薬の併用による卵巣がん一次維持療法

05/11 AZN, PARP, Ovarian cancer

Lynparza approved in the US as 1st-line maintenance treatment with bevacizumab for HRD-positive advanced ovarian cancer 

• Patients treated with Lynparza and bevacizumab lived without disease progression for 37.2 months vs. 17.7 months median for bevacizumab alone

リムパーザはベバシズマブとの併用により、HRD陽性進行性卵巣がんに対する一次選択維持療法として米国で承認された。リムパーザとベバシズマブの併用により無増悪生存期間は37.2か月と倍増した。ベバシズマブ単独の中央値は17.7か月であった。

PARP阻害薬による卵巣がんの単独維持療法

04/29 GSK, PARP, Ovarian cancer

• FDA approves Zejula (niraparib) as the only once-daily PARP inhibitor in first-line monotherapy maintenance treatment for women with platinum-responsive advanced ovarian cancer regardless of biomarker status

唯一の一日1回投与のPARP阻害薬ニラパリブ（製品名：Zejula）は白金製剤反応性進行性卵巣がん患者に対して、バイオマーカーの状態に関せず、一次選択の単独維持療法としてFDAが承認した。

子宮頸がん予防を補助する細胞診検査

03/11 Roche, Cytology test, Cervical cancer
Roche receives FDA approval for CINtec PLUS Cytology test to aid clinicians in improving cervical cancer prevention

臨床医による子宮頸がん予防を補助するための細胞診検査CINtec PLUSをFDAが承認した。HPV（パピローマウイルス）陽性女性の前癌症状を早期に検知するためにバイオマーカー技術を開発した。

PARP阻害薬Zejulaによる卵巣がん一次治療

02/24 GSK, PARP inhibitor, Ovarian cancer

• U.S. FDA accepts GSK’s sNDA application for Zejula (niraparib) for first-line maintenance treatment for women with platinum-responsive advanced ovarian cancer

GSK傘下のTesla（テスラ）が開発するPARP阻害薬Zejula（ゼジュラ、一般名ニラパリブ）による「白金製剤が効果を示す進行性卵巣がん患者の一次治療維持療法」への効能追加申請をFDAが受理した。

（参考）

ゼジュラは白金製剤による治療後の二次療法として、2017年3月にPARP阻害薬としては3番目に承認された。昨年（2019年）10月にはBRCA変異の有無にかかわらず、相同組み換え欠損（homologous recombination deficiency, HRD)陽性の後期卵巣がん患者の4次療法が追加承認された。今回申請した一次療法が承認されれば低迷していた売上が浮揚する契機になると期待される。

世界初のPARP阻害薬として2014年に発売されたアストラゼネカのリムパーザの2019年売上高は12億ドル（1300億円）に達した。卵巣がんだけでなく乳がんとすい臓がんへの適応症拡大が承認されている。さらに前立腺がんが申請中であり、数年内に2000億円を突破する見通しである。一方、二番手以降のPARP阻害薬はClovisが開発したルカパリブ（製品名Rubraca)は1億ドル、ゼジュラはGSKの開示基準に達しておらず不明と低迷している。

PARP阻害薬とVEGF阻害薬の併用による卵巣がん一次治療後の補助療法

01/13 AZN, PARP inhibitor, Ovarian cancer

• Lynparza regulatory submission granted Priority Review in the US for 1st-line maintenance treatment with bevacizumab in advanced ovarian cancer

PARP阻害薬リムパーザのベバシズマブ（製品名アバスチン）併用による卵巣がんに対する一次治療維持療法の効能拡大申請（sNDA）をアストラゼネカが提出、FDAは優先審査に指定した。白金製剤とベバシズマブの併用による一次治療が奏功した患者を対象に維持療法としてリムパーザとベバシズマブを併用投与した結果、病勢進行または死亡のリスクが41％低減され（ハザードレシオ0.51）、無増悪生存期間（PFS）は16.6か月から22.1か月に延長された。また治験開始後2年間の無増悪率はベバシズマブ単独投与群の28％に対し、リムパーザ併用群では46％だった。

GSKのPARP阻害薬Zejulaが卵巣がん患者への単独投与でPFSを改善

Sep 28, 2019　　GSK, PARP inhibitor, Ovarian cancer

Phase 3 PRIMA trial of Zejula® (niraparib) is the first study to show a PARP inhibitor significantly improves PFS, regardless of biomarker status, when given as monotherapy in women with first-line platinum responsive advanced ovarian cancer

• GSKのZejulaはP3試験PRIMAにおいてPARP阻害薬として初めて、一次治療の白金製剤が奏功した進行性卵巣がん患者への単独投与により、バイオマーカーの状況にかかわらず無増悪生存（PFS）を有意に改善した。

エーザイのマルチキナーゼ阻害剤レンビマとメルクの抗PD-1抗体キートルーダの併用療法による子宮内膜がん治療をFDAが承認

FDA Approves KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus LENVIMA® (lenvatinib) Combination Treatment for Patients with Certain Types of Endometrial Carcinoma

• エーザイのマルチキナーゼ阻害剤レンビマとメルクの抗PD-1抗体キートルーダの併用療法による子宮内膜がん治療をFDAが承認。レンビマの2018年米国売上は甲状腺がん、腎細胞がん（RCC）、肝細胞がん（HCC）を適応症として370億円だった。キートルーダとの併用による更なる適応症拡大により、1000億円を超えるブロックバスター製品となる見通し。

Sep 17, 2019　Merck, PD-1 inhibitor, Kinase inhibitor, Women cancer

FDA、レンビマ＋キイトルーダ併用療法では初となる子宮内膜癌をRTOR で3 カ月承認

エーザイ創製の経口マルチキナーゼ阻害剤レンビマ(一般名レンバチニブ)(LEV)と、メルクの抗PD-1抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)(KEY)との併用による、全身療法後に増悪して根治的手術または放射線療法が不適な高頻度マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability-high：MSI-H)、またはミスマッチ修復機構欠損(mismatch repair deficient：dMMR)のない子宮内膜癌に対する効能追加をFDAから取得した。本承認は、LEN＋KEY との併用療法の初の承認であり、また子宮内膜癌に対するキナーゼ阻害剤と抗PD-1 抗体との併用療法として初の承認となる。
本加速承認は、第2 相111 試験/KEYNOTE-146 試験(子宮内膜癌コホート)の結果に基づくもので、主要有効性評価項目は奏効率(ORR)および奏効期間(DOR)であった。MSI-H/dMMR 陰性の94 人のORR は38.3%（95% CI：29-49)、完全奏効10.6%(n=10)および部分奏効27.7%(n=26)であった。追跡期間(中央値)は18.7 カ月、データカットオフ時点で奏効が得られた患者(n=36)のDOR の中央値は未達であった(範囲：1.2 カ月＋～33.1 カ月＋)、患者の69%が少なくとも6 カ月のDOR を達成した。
本承認は、別途確認検証が承認条件である。

リムパーザのBRCA 遺伝子変異陽性進行卵巣癌の初回治療後の維持療法をFDAが承認（1月19日）

リムパーザ の新たな承認取得により、アストラゼネカはMSD から提携収入として7,000 万$を受領する。

FDAはアストラゼネカと/MSDが提携するPARP阻害薬リムパーザ（一般名：オラパリブ）の維持療法を追加承認した。「FDA により承認されたコンパニオン診断法によって選択され、白金製剤ベースの化学療法による初回治療が奏効している」、病的変異陽性あるいは変異陽性の疑いのあるBRCA 遺伝子変異陽性(gBRCAm またはsBRCAm) 進行上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌の成人患者が対象となる。

進行卵巣癌に対する初回治療後の維持治療では、PARP 阻害剤として最初の承認であり、第3 相SOLO-1 試験の良好な結果に基づいている。白金製剤ベースの化学療法後に完全奏効あるいは部分奏効していたBRCAm 進行卵巣癌患者において、プラセボ 投与群と比較してリムパーザ 投与群が病勢進行または死亡のリスクを70%軽減した [ハザード比(HR)：0.30(95% CI：CI 0.23-0.41), p<0.0001]。

SOLO-1 試験結果： 追跡期間の中央値41 カ月の時点で、PFS の中央値は、プラセボ 投与群の13.8 カ月に対して、リムパーザ 投与群の患者では未到達であった。プラセボ 投与群の患者の27%に対して、リムパーザ 投与群の患者の60%が3 年後の時点で依然として無増悪の状態を持続していた。

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メルク/ファイザーの抗PD-L1 抗体バベンチオ、第3 相JAVELIN Ovarian 200 試験に失敗（11/19）

メルク と開発パートナーのファイザー は、プラチナ製剤に耐性または難治性卵巣癌患者に対して、抗PD-L1 抗体バベンチオ(一般名：アベルマブ) の単剤またはペグ 化リポソーマルドキソルビシン(PLD)との併用療法を評価した第3 相JAVELIN Ovarian200 試験において、主要評価項目 の全生存期間(OS)または無増悪生存期間(PFS)の達成に失敗したと発表した。バベンチオ は2017年11 月に進行胃癌で、2018 年2月に進行非小細胞肺癌の2 次療法の失敗に次いで3 回目のネガティブな結果である。
試験結果は、次のとおりである。 1) 主要評価項目； (1) 併用群 vs. PLD；PFS; ハザード比(HR)=0.78[Repeated CI(RCI): 0.587, 1.244;片側検定p 値: 0.0301]、OS; ハザード比(HR)=0.89 [RCI: 0.744,1.241; 片側検定p 値: 0.2082]。
(2) バベンチオ vs. PLD； PFS; ハザード比(HR)=1.68 [RCI: 1.320, 2.601; 片側検定p 値: >0.99]、OS;ハザード比(HR)=1.14 [RCI: 0.948,1.580; 片側検定p 値: 0.8253]。
2) 副次評価横目；奏効率(ORR);併用群；13.3%(95%CI; 8.8, 19.0)、バベンチオ単剤群；3.7%(95%CI;1.5, 7.5) 、PLD 単剤群；4.2%(95%CI; 1.8, 8.1)。