ファイザーの点鼻スプレーZAVZPRET(zavegepant)、FDA から片頭痛治療薬として承認取得

FDA は、前兆の有無に関りなく成人の片頭痛の急性治療薬として、ファイザーの最初で唯一のカルシトニン 遺伝子関連ペプチド (CGRP) 受容体拮抗剤点鼻スプレーZAVZPRET(一般名：zavegepant)を承認した。zavegepant は、第3 世代、高親和性、選択的かつ構造的にユニークな低分子CGRP 受容体拮抗薬であり、点鼻用製剤と経口用製剤の両製剤を用いて臨床開発中の唯一のCGRP 受容体拮抗薬である。ZAVZPRET は、2023 年 7 月に薬局で入手できるようになる予定。
米国では約 4,000 万人が片頭痛に苦しんでおり WHO は片頭痛を世界で 2 番目に多い障害の原因として分類している。片頭痛は、吐き気や嘔吐を伴うことが多い中等度から重度の痛みの強い脈動性頭痛、および/または音への過敏症 (音恐怖症) および光への過敏症 (羞明) など、複数の症状を伴う 4 ～ 72 時間持続する衰弱性発作を特徴とする疾患である。

経口CGRP阻害阻害薬による片頭痛の急性期治療と予防

 04/27, PFE, CGRP, Migraine

Pfizer and Biohaven’s VYDURA® (Rimegepant) Granted First Ever Marketing Authorization by European Commission for Both Acute Treatment of Migraine and Prophylaxis of Episodic Migraine

• ファイザーとバイオヘイブンが共同開発した片頭痛治療薬 VYDURA（リメゲパント）を欧州委員会が承認した。片頭痛の急性治療とエピソード性片頭痛の予防が同時に承認されるのは史上初である。米国では導出元のバイオヘイブンが2020年にNurtecとして発売している。

CHMP、Biohaven とファイザーのCGRP 受容体拮抗薬片頭痛治療薬rimegepant の承認勧告採択

Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.(Biohaven)とファイザーのcalcitonine 遺伝子関連 peptide(CGRP)受容体拮抗薬rimegepant (口腔内崩壊錠)について、欧州医薬品庁(EMA)のヒト用医薬品委員会(CHMP)が承認勧告を採択した。
承認された場合、rimegepant はEU で最初の経口CGRP受容体拮抗薬となり、急性治療および予防の両方で承認された唯一の片頭痛薬となる。CHMPの承認勧告採択は、片頭痛の急性期治療における、長期の非盲検安全性試験結果の審査、および1年間の非盲検延長を伴う第3相試験結果、および片頭痛の予防的治療を含む3本の第3相試験結果に基づいている。
ファイザー とBiohaven は、rimegepantの商品化に関する契約を2022 年1月5日に締結した。ファイザー は米国以外の市場でrimegepant の商業化権を有している。Biohaven は引き続きグローバルな研究開発をリードし、米国市場における権利を維持している。

Biohaven / Pfizer、経口片頭痛予防治療薬rimegepant の米国外商業化に向け戦略的提携契約

11 月9 日、Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.(Biohaven)とPfizer Inc.(Pfizer)は、承認を取得した米国外の市場におけるCGRP(calcitonin gene-related peptide)受容体阻害剤rimegepant の商業化のための戦略的提携契約を締結したと発表した。

1. rimegepant

 rimegepant は、CGRP 受容体を可逆的に遮断することにより片頭痛の根本原因を標的とし、それによって片頭痛発作を引き起こす生物学的カスケードを阻害するNURTEC ODT の商品名でFDA によって、2020 年2 月に片頭痛の急性期治療としての初回承認、および2021 年5 月に一時的な片頭痛の予防治療薬としての効能追加が承認されている。前兆の有無にかかわらず片頭痛発作の急性期治療および成人の一時的な片頭痛の予防的治療に適応されている。 rimegepant の販売承認申請は、現在、欧州医薬品庁および米国外のいくつかの規制当局によって審査中である。 NURTEC ODT は、片頭痛治療薬で第1 位の処方箋枚数を記録し、これまでの累計での米国の純売上高は承認後約1 年8 カ月で約3 億3600 万$に達し、処方数は100 万件を超えている。75 mg NURTEC ODT の単回投与で、迅速な痛みの緩和、大幅な痛みの軽減、及び正常な機能への復帰を齎し、一部の患者では最大48時間の持続効果が認められている。NURTEC ODTは、片頭痛発作を止めるために必要に応じて最大18回/月経口投与するか、片頭痛発作を防ぎ、毎月の片頭痛日数を減らす予防用に1 日おきに服用する。NURTEC ODTには依存症の可能性は無く、薬物乱用頭痛やリバウンド頭痛とは関係ない。

2. 契約条件下での両社の役割分担

Biohaven は主にrimegepant のさらなる臨床開発に責任を負い、両社は製品の承認取得のための申請活動を協力して進める。Biohaven は引き続き米国でNURTEC ODT のみを販売し、Pfizer は米国以外のすべての地域でrimegepant の承認を取得して商業化の責任を負う。さらに、この契約により、Pfizer は米国外で、第3 世代の高親和性、選択的かつ構造的にユニークな低分子CGRP 受容体拮抗薬候補zavegepant の権利を取得し、現在、第3 相試験段階にある鼻腔内デリバリーおよびSoft gel 製剤について、片頭痛治療薬としての臨床試験を評価中である。

3. 契約条件

Biohaven とPfizer は、Pfizer が米国外でrimegepant とzavegepant を商業化する権利を取得するための提携契約ならびにライセンス契約と関連するサブライセンス契約を締結している。Biohaven は引き続き研究開発をグローバルにリードし、Pfizer は米国外でグローバルな商業化に向けて分担業務を実行する。契約に基づいて、Pfizer は5 億$の一時金を支払うが、これは、1 億5000 万$の現金と市場価格の25%のpremium 付きでBiohaven の株式

購入費3 億5000 万$が含まれる。Biohaven は、米国外での純売上高に対し段階的な2 桁のロイヤルティに加え、最大7 億4000 万$のマイルストンの支払いを受け取る資格がある。

4. Biohaven CEO Dr. Vlad Coric のコメント

今回の提携は、Biohaven のNeuroscience のR＆D 能力と、Pfizer の業界をリードする専門知識およびグローバルfootprint との優れた組み合わせを齎し、世界中の患者のrimegepant へのアクセスの加速に役立つと信じている。この提携で、Biohaven とPfizer は、片頭痛治療のパラダイムを変え、新しい標準療法を確立する可能性があると信じている」と述べている。(完)

(主な出典：https://www.biohavenpharma.com/investors/news-events/press-releases/11-09-2021-0他)

経口CGRP阻害薬による片頭痛の予防治療

 09/28, ABBV, Migraine, CGRP

FDA Approves QULIPTA™ (atogepant), the First and Only Oral CGRP Receptor Antagonist Specifically Developed for the Preventive Treatment of Migraine

• アッヴィが片頭痛の予防治療薬として開発した経口CGRP阻害薬アトゲパント（販売名：キューリプタ、QULIPTA）をFDAが承認した。これまで抗体薬しかなかったCGRP阻害薬が経口剤となるのは初めてである。

AbbVie、atogepant の片頭痛予防効果を評価した第3 相試験12 週の結果をNEJM誌に掲載

8 月24 日、AbbVie は、反復性片頭痛の基準を満たす成人を対象に atogepant の片頭痛予防効果を評価した第3 相ADVANCE 試験の12 週の結果がNEJM 誌に掲載されたと発表した。本試験では、平均月間片頭痛日数が50%以上減少した患者の割合もplacebo 群に比べて、全ての3 用量からなるatogepant 群で高く、その他の重要な副次評価項目も達成された。

1. atogepant 

本品は、開発段階にある経口投与用calcitonin 遺伝子関連peptide(CGRP)受容体拮抗薬(gepant 系薬剤)で、現在はFDA による承認審査中である。承認された場合、反復性片頭痛の予防的治療薬として開発された最初で唯一の経口gepant 系薬剤になる予定である。

2. 第3 相ADVANCE 試験

このpivotal 第3 相、多施設共同、無作為化、二重盲検、placebo対照、並行群間比較試験は、1 カ月当たりの片頭痛日数が 4～14 日の患者を対象として、片頭痛の予防療法として、atogepant を経口投与したときの有効性、安全性および忍容性を評価するために実施された。計910 人の患者をatogepant 群[10 mg、30 mg & 60 mg、1 日1 回(QD)]およびplacebo 群の 4 群のいずれかに無作為に割付けて評価した。有効性解析は 873 人の患者からなる 修正ITT 患者集団に基づいて実施した。

3. ADVANCE 試験の主要評価項目

12 週の投与期間を通した平均月間片頭痛日数のベースライン(BL)からの変化であった。全3 用量の atogepant 群で主要評価項目が達成され、placebo 群に比べて平均月間片頭痛日数が統計学的に有意に減少した。atogepant 10 mg、30 mgおよび 60 mg 群では、それぞれ 3.7 日、3.9 日および4.2 日の減少に対し、placebo 群では2.5 日の減少であった(placebo 群と比較して全用量群で p<0.0001)。

4. 同試験の多重性制御副次評価項目

12 週の投与による有効性結果を以下に示す。

1) atogepant 3 用量群は、平均月間頭痛日数が各々3.9 日(BL 時；8.4 日)、4.0 日(BL 時；8.8日)、及び4.2 日(BL 時；9.0 日)の減少に対し、placebo 群は2.5 日(BL 時；8.4 日)減少した。

2) atogepant 全3 用量群で、placebo 群に比べて急性期頭痛薬の使用日数がBL から有意に減少し、各群では各々3.7 日、3.7 日及び3.9 日の減少に対し、placebo 群で 2.4 日減少した。

3) 12 週の投与期間を通して1 カ月間の片頭痛日数が 50%以上減少した患者割合は、各群では各々55.6%、58.7%及び 60.8%に対して、placebo 群では 29.0%であった。

4) 12 週時の片頭痛特有のQoL に関する質問票MSQ v2.1 の役割機能制限domain スコアは、atogepant 全用量群でplacebo 群に比べて有意に改善した。

5) AIM-D の日常活動実施能力domain の平均月間スコアは、全用量群でplacebo 群に比べて有意に改善し、30 mg 群；-2.5 point(p=0.0005)、60 mg 群；-3.3 point(p<0.0001)であった。

6) 日常活動実施能力domain と同様、AIM-D の身体障害domain スコアも30 mg および 60mg 群でplacebo 群に比べて統計学的有意に改善し、30 mg 群で-2.0 point (p=0.0021)、60 mg 群で-2.5 point (p=0.0002)であった。尚1)～6)の全用量群はplacebo 群に対して統計学的に有意であった( p<0.0001)。

5. 安全性

全3 用量の忍容性は良好であった。最も高頻度( atogepant 群の何れかで 5%以上、かつplacebo 群より高率)に報告された有害事象は、便秘、悪心、及び上気道感染で大部分は軽症～中等症で、投与中止には至らなかった。(完)

(主な出典：https://news.abbvie.com/news/press-releases/new-england-journal-medicine-publishes-12-week-results-from-study-evaluating-atogepant-for-preventive-treatment-migraine.htm他)

アッヴィ、atogepant の片頭痛予防効果を評価した第3 相試験12 週の結果をNEJM誌に掲載

アッヴィ は、反復性片頭痛の基準を満たす成人を対象に atogepant の片頭痛予防効果を評価した第3 相ADVANCE 試験の12 週の結果がNEJM 誌に掲載されたと発表した。本試験では、平均月間片頭痛日数が50%以上減少した患者の割合もプラセボ群に比べて、atogepant 群で高く、その他の重要な副次評価項目も達成された。 atogepant は、開発段階にある経口投与用カルシトニン 遺伝子関連ペプチド(CGRP)受容体拮抗薬(gepant 系薬剤)で、現在はFDAで承認審査中である。承認された場合、反復性片頭痛の予防的治療薬として開発された最初で唯一の経口gepant 系薬剤になる予定である。
ADVANCE 試験において、主要評価項目（12 週の投与期間を通した平均月間片頭痛日数のベースライン(BL)からの変化）が、atogepant 群（3用量すべて）で達成された［atogepant 10 mg、30 mgおよび 60 mg 群では、それぞれ 3.7 日、3.9 日および4.2 日の減少に対し、プラセボ群では2.5 日の減少 (プラセボ群と比較して全用量群で p<0.0001)］。

片頭痛に対する経口CGRP阻害薬

03/30, ABBV, Migraine, CGRP
U.S. FDA Accepts AbbVie's New Drug Application for Atogepant for the Preventive Treatment of Migraine
米国FDAは片頭痛の予防治療としてアッヴィが開発したアトゲパントの新薬承認申請（NDA）を受理した。

（参考）アムジェン、サノフィ、テバが競合して開発した抗CGRP抗体の片頭痛治療薬が2018年に相次いで承認されたものの売上高は3剤合計でも7億ドル（760億円）にも達していない。ヤンセンが開発した低分子の経口剤が市場を拡大できるかどうか注目される。

FDA、アムジェン/ノバルティスが開発したAIMOVIG(erenumab-aooe)を片頭痛の予防薬として承認

FDAがアムジェンとノバルティス のAIMOVIG(erenumab-aooe)を成人の片頭痛予防薬として承認した。AIMOVIG は、片頭痛の発症に重要な役割を演じていると考えられているcalcitonin gene-関連ペプチド受容体(CGRP-R)をブロックすることにより片頭痛を予防するように特別に開発された、最初で唯一の治療用アプローチである。AIMOVIG 70 mg は患者が自己投与可能なように、アムジェン のSureClick オートインジェクターで月に1 回投与(Q1M)する。
承認申請の根拠となったLIBERTY 試験は、治療の困難な患者集団を対象にして、CGRP 経路を特異的に標的とする治療薬を検討した初の臨床試験である。本試験では、過去に試した2～4 種の予防的治療で効果がなかった患者246 人を、erenumab 140 mgまたはプラセボを12 週にわたりQ1M で皮下投与する群のいずれかに無作為に割り付けた。erenumab群はプラセボ 群と比較して、主要評価項目の月間片頭痛日数が50%以上減少する見込み(オッズ)が約3 倍高く、この反応を達成した患者の割合は2 倍以上であることが示された（9～12 週目：erenumab 群30.3%、プラセボ群13.7%、p<0.001、オッズ比2.73）。
アムジェン は本剤の日本での独占商業化権を有し、ノバルティス は世界の他の地域での独占的商業化権を有している。

抗CGRP抗体ガルカネズマブの承認申請（BLA）をFDAが受理

FDA Accepts Biologics License Application (BLA) to Review Galcanezumab for the Prevention of Migraine in Adults
Dec 11, 2017 Lilly, Migraine, Antibody

• リリーが片頭痛予防薬として開発中の抗CGRP抗体ガルカネズマブの承認申請（BLA）をFDAが受理。先行するアムジェンとノバルティスの抗CGRP抗体エレヌマブは５月にBLAを提出している。

片頭痛治療薬エレヌマブ（予定販売名：Aimovig）のP3臨床データ

Aimovig™ (erenumab) Phase 3 STRIVE Data Published In The New England Journal Of Medicine Demonstrate Significant, Sustained Efficacy In Migraine Prevention

Nov. 29, 2017

• 抗体医薬の片頭痛治療薬エレヌマブ（予定販売名：Aimovig）のP3臨床データがNEJM誌上で発表された。ノバルティスがアムジェンから導入して共同開発し、本年５月にBLA申請を提出。

片頭痛予防薬フレマネズマブの承認申請（BLA）

Teva Announces Submission of Biologics License Application for Fremanezumab to the U.S. FDA

Oct. 17, 2017

Teva, Migraine

• 抗CGRP抗体の片頭痛予防薬フレマネズマブの承認申請（BLA）をFDAに提出。テバが開発、日本では大塚製薬に導出している。

アムジェンとノバルティスが片頭痛予防薬AIMOVIGのBLA を提出

アムジェンとノバルティスが提出した片頭痛予防薬AIMOVIG(一般名：erenumab)のBLAをFDA が受理した。「月4 回あるいはそれ以上の高頻度に片頭痛を経験している患者の片頭痛の予防」を適応症として申請された。承認されれば片頭痛の予防用としてカルシトニン 遺伝子関連ペプチド受容体(CGRP)を標的とする最初のモノクローナル抗体薬となる。Amgen は米国、カナダ、および日本、Novartis は欧州及び世界の他地域における商業化権を有している。

[参考]
WHO は片頭痛を最も深刻な消耗性疾患の一つに位置付けており、治療対象としての認識不十分なため40％以上が未治療である。米国では約3,800 万人が片頭痛に悩まされ、約400 万人が慢性片頭痛(月間頭痛日数15 日以上、うち8 日以上連続した片頭痛日が有る)を、3,000 万人以上が反復性片頭痛(月間頭痛日数15 日未満)を経験している。

Link »アッヴィ 

ガルカネズマブの片頭痛治療フェーズ３試験

Lilly Announces Positive Results for Three Phase 3 Studies of Galcanezumab for the Prevention of Episodic and Chronic Migraine

May 12, 2017

 Lilly    Migraine    Antibody (new targets)

• 片頭治療薬としてリリーが開発中の抗体医薬ガルカネズマブが３本のフェーズ３試験で良好な結果を得た。

アムジェンとノバルティスが共同開発する抗体医薬erenumabが片頭痛回数を減少

erenumab（AMG334）を共同で開発中のアムジェンとノバルティスが有効性と安全性を評価する第３相、STRIVE試験の結果をそれぞれ単独で発表した。erenumabは片頭痛の激しい痛みの惹起に重要な役割を果たすと考えられているcalcitonin遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体の働きを阻害する抗体医薬品である。
STRIVE試験は国際共同、無作為化、プラセボ対照の二重盲検試験で、プラセボあるいはerenumab 70mg または140mgを６ヵ月間にわたり、月１回皮下投与した。主要評価項目は、反復性片頭痛患者の月間片頭痛日数のベースラインからの変化である。ベースラインの月間平均片頭痛日数8.3日に対し、プラセボ投与群はベースラインから1.8日減少、erenumab 70mg 投与群及び140mg 投与群ではそれぞれ3.2日と3.7日の減少となり、統計学的有意差が認められた。2017年中の申請が見込まれている。

（参考）
アムジェンとノバルティスは中枢神経領域においてアルツハイマー病（AD）治療薬と片頭痛治療薬の研究、臨床開発、および商業化を共同で行う提携契約を2015年８月に締結した。片頭痛治療薬はアムジェンが開発したerenumab、AD治療薬はノバルティスが開発した経口BACE阻害剤CNP520が対象となっている。

Link 企業分析➜Novartis, Amgen 新薬開発➜中枢神経系（その他）

大塚製薬の米子会社Avanir 社が開発した急性片頭痛治療薬ONZETRA XsailをFDAが承認

FDAは、大塚製薬の米国子会社Avanir Pharmaceuticals, Inc.（Avanir）が開発してきたAVP-825（製品名：ONZETRA Xsailオンゼトラ・エクセル）の販売を承認した。片頭痛の前兆の有無にかかわらず、成人の急性片頭痛治療が対象となる。

　オンゼトラ・エクセルは、新規のデバイスであるXsailを用いて、スマトリプタンの乾燥粉末剤を1吸入11mg（1回用量2吸入22mg）服用する、唯一即効性のある製剤である。鼻腔内へ薬剤を届ける新規のデバイスであるXsail は、呼気を動力源とした特徴的な経鼻デリバリーシステムである。狭い鼻道を穏やかに拡張させ、通常の鼻スプレーでは薬剤を届けにくい鼻の奥深くまで効率よく薬剤を届けることができる。吸収が早く局所的に作用することにより即効かつ優れた効果が期待される。

【参考】
Avanir は中枢神経疾患系に特化するバイオベンチャーとして1988 年に設立され、世界初で唯一となる情動調節障害治療薬ニューデクスタNUEDEXTA（デキストロメトルファン/キニジン；20mg/10mgカプセル）を開発、2011 年2 月に米国で発売した。NUEDEXTA の売上は順調に伸長し、2013 年7 月～2014年6 月の12カ月売上は前年同期比50%増94 百万$に達した。大塚製薬にとっては、2015 年4 月に特許切れとなった主力製品エビリファイ の売上減少をカバーする有力な製品となる。Avanir は今回承認された片頭痛治療薬の他にも、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病などの中枢神経系治療薬の開発を進めている。2014年12月2日に大塚製薬とAvanirは35 億$での企業買収に合意した。

Link 企業分析➜大塚ホールディングス　新薬開発➜片頭痛