2seventy bio と JW Therapeutics 提携、T 細胞ベースの免疫療法・自己免疫療法 R&D 加速

癌免疫細胞療法のリーダーの 1 社 2seventy bio, Inc. (2seventy)と、上海に拠点を置き、細胞免疫療法の開発、製造、商業化に注力している独立系の革新的バイオ企業 JW Therapeutics (JW)は、戦略的提携を拡大する方針を発表した。
今回の戦略的提携の拡大は、2022 年に確立されたパートナーシップに基づいており、もともと大中華圏で T 細胞ベースの免疫療法製品をより迅速に探索するために設計された、同社の橋渡し研究および臨床細胞療法の開発技術基盤に基づいて構築されている。具体的には、両社は2seventy の パイプラインから最大 2 つの候補を追加する。1 つは T 細胞受容体(TCR)技術を用いた固形癌に対する効能、もう 1 つは CAR T 細胞療法を用いた自己免疫疾患の効能を目指す。

BeiGene と DualityBio、固形癌に対する分化型抗体薬物複合体(ADC)療法の推進のため提携

北京や米国 Cambridge に拠点を置くグローバルバイオ企業 BeiGene と上海に拠点を置く次世代 ADC 開発企業 DualityBio は、選択された固形癌患者に対する前臨床段階の ADC 療法に関して、BeiGene がグローバルな臨床および商業化に関わるライセンスの独占的オプション権を取得する契約を締結したと発表した。
Duality Novel Platform には一連の独自の linker-payload library が含まれており、癌領域や自己免疫疾患を含む複数の治療分野に適用できる。DualityBio は、多様な payload class、二重特異性 ADC、および dual payloadADC を含む super ADC 分子の次の波に向けて、その新しい protein engineering および ADC 技術基盤を進化させ続けている。

エーザイ、抗体薬物複合体BB-1701についてBlissBioと戦略的提携に向け共同開発契約締結

エーザイは、抗体薬物複合体(ADC) BB-1701 について、Bliss Biopharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd.(中国浙江省、BlissBio)と戦略的提携に向けたオプション権を有する共同開発契約を締結したと発表した。
BB-1701は、エーザイ創製の抗癌剤 エリブリンを、リンカーを介して抗 HER2 抗体に化学結合させた ADC で、HER2 を発現している乳癌、肺癌をはじめとした固形癌への直接的な細胞毒性（免疫原性細胞死を含む）、バイスタンダー効果および免疫応答誘導性細胞死などの複合的な作用機序による抗腫瘍効果が期待される。エリブリン を ペイロード としたリンカー-ペイロードは、エーザイの米国研究拠点である Exton Site が開発した独自の技術基盤であり、様々な抗体への結合を検討している。2018 年に締結した両社によるライセンス契約に基づいて、エーザイは、エリブリンをペイロードとした複数の ADC について、BlissBio にグローバルな独占的開発権を付与している。BB-1701 について、現在 BlissBio が実施している第 1/2 相臨床試験の状況を踏まえ、共同開発を行うことになった。

CBMG、ヤンセンと抗CD19・CD20 二重特異性及び抗CD20 CAR-T のグローバル独占契約

米国と中国に拠点を置くCellular Biomedicine Group Inc. (CBMG) は、癌および自己免疫疾患に対する革新的な細胞療法の創製と開発に焦点を当てた臨床段階のバイオ医薬品企業で、Janssen Biotech, Inc.(ヤンセン)と、非ホジキンリンパ腫（NHL）の治療法として開発中の抗CD19 およびCD20 二重特異性CAR-T 療法C-CAR039、および抗CD20 CAR-T 療法C-CAR066 に関して、グローバル提携契約およびライセンス契約を締結した。
FDA は、再発/難治性びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (r/rDLBCL) に対する C-CAR039 をFast track および再生医療先端療法 (RMAT) の指定を付与した。さらに、C-CAR039 は濾胞性リンパ腫 (FL)の治療薬として FDA が希少疾病薬に指定し、C-CAR039 とC-CAR066 は共にFDA からIND 申請が認可されている。

BeiGene のBTK 阻害剤BRUKINSA、FDA から慢性リンパ性白血病の効能追加の承認取得

FDA が、中国北京に拠点を置くグローバルバイオ企業BeiGene のBTK 阻害剤 (BTKi) BRUKINSA (zanubrutinib)を慢性リンパ性白血病(CLL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)の成人患者の治療法として承認した。
CLL における BRUKINSA の優れた有効性と良好な安全性プロファイルを示す 2 本のグローバル第3 相臨床試験結果に基づいている。
SEQUOIA 試験の追跡期間の中央値は26.2 カ月で、1 次療法の設定で独立審査委員会（IRC）によって評価され、BRUKINSA はbendamustine＋rituximab と比較して有意な PFS のベネフィットを示した (HR 0.42、[95% CI: 0.28、0.63]、P<0.0001)。ALPINE 試験で IRC によって評価されたように、再発/難治性 (R/R)の治療の設定でibrutinib よりも優れた奏効率を達成した (ORR 80.4% vs 72.9%、P=0.0264)。
ALPINE 試験の追跡期間の中央値は29.6 カ月で、BRUKINSA は R/R CLL 患者においてibrutinib と比較して優れた PFS を示した [HR: 0.65 (95% CI、0.49, 0.86) P=.0024、治験責任医師とIRC の両者の評価]。

BeiGene/ノバルティス、抗PD-1 抗体tislelizumab の食道癌患者を対象にしたBLA をFDA が受理

BeiGene とノバルティスが共同開発中の抗PD-1免疫チェックポイント阻害剤tislelizumabについて、全身療法歴のある切除不能再発性局所進行性または転移性食道扁平上皮癌(ESCC)患者を対象とした第3相RATIONALE 302試験をベースとしたBLAがFDAに受理された。
tislelizumabは、マクロファージ上のFcγRへの結合を最小限に抑えるように設計されたヒト化IgG4 抗PD-1 monoclonal 抗体(mAb)である。前臨床試験ではマクロファージ上のFcγR への結合は、抗体依存性マクロファージを介して殺T effector細胞活性を活性化させ、結果的に抗PD-1抗体の抗腫瘍活性を低下させることが示されている。第3相RATIONALE 302試験で対照の化学療法と比較して、死亡リスクが30%減少し(HR =0.70, 95%CI：0.57-0.85, p = 0.0001)、全生存期間(OS)の中央値が2.3カ月延長された。
2021 年1月、ノバルティスは中国の北京や米国Cambridgeに拠点を置くバイオ企業BeiGeneと、BeiGeneの抗PD-1抗体tislelizumab について、中国以外の主要市場において戦略的提携契約を締結し、免疫チェックポイント阻害剤分野への参入を加速させると発表した。本契約に基づいて、ノバルティス は、米国、カナダ、メキシコ、EU、英国、ノルウェー、スイス、アイスランド、リヒテンシュタイン、ロシアおよび日本におけるtislelizumabの開発および商品化の権利を一時金6 億5,000万US$の支払いならびにロイヤルティとマイルストンの支払いと引き換えに取得する。

Brii Bio.、非入院COVID-19 患者に対する抗体併用法第3 相ACTIV-2 試験の肯定的結果発表

8 月24 日、米国Durham, N.C 及び中国北京に拠点を置き、アンメットメディカルニーズが高く、公衆衛生上の負担の大きい疾病に対する革新的な治療法を開発している多国籍企業Brii Biosciences Ltd.(Brii)は、SARS-CoV- 2 に対する2 種のモノクロール中和抗体BRII-196 /BRII-198 併用療法 を評価する臨床プログラム第2/3 相ACTIV-2 試験の中間解析のポジティブな結果が得られたと発表した。

1. 第2/3 相ACTIV-2 試験中間解析結果

主要評価項目である入院と死亡の複合評価項目に関して、placebo と比較して、発症後10 日以内で臨床進行のリスクの高い837 人のCOVID-19 非入院患者に対して、相対リスクを統計的に有意な78%減少[95%CI：0.22 (0.05, 0.86), p<0.00001(名目,片側)]させた。837 人の被験者の部分的な追跡調査に基づくACTIV-2 試験の中間解析で、入院（併用療法群12 人 vs. Placebo 群45 人）と死亡(併用療法群1 人vs. Placebo 群9 人)の両評価項目の減少が観察された。追加のサブグループ解析で、症状発症後のBRII-196/ BRII-198 による早期(≤5 日)と後期(6-10 日)の治療開始時期についての臨床上のベネフィットをさらに詳しく検討し、実臨床での治療法の決定に情報を提供する独自の洞察も示した。

2. ACTIV-2 試験(NCT04518410)

米国国立衛生研究所(NIH)傘下の研究所の1 つ国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)がスポンサーとなり、NIAID が資金提供するAIDS 臨床試験グループ(ACTG)が試験を主導している。 ACTIV-2 試験は、NIH のAccelerating COVID-19Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV)イニシアチブの一部でもある。これは、最も有望な治療法やvaccine 開発に優先順位を付けてスピードアップするように調整された研究戦略を進める官民パートナーシップのプログラムである。

3. ACTIV-2 Master Protocol

無作為化、盲検化、対照比較をベースに、COVID-19 による症候性の入院していない成人の治験薬としての安全性と有効性を評価するプログラムである。より重篤な感染症への進行のリスクが高いと特定された被験者は、BRII 196 / BRII-198 併用群またはplacebo 群の何れかに登録された。試験の第3 相は、BRII-196 / BRII-198 の併用により、試験の複合評価項目である28 日目までの入院または死亡を防止するか否かを判定するためにデザインされた。第3 相試験は、BRII-196 / BRII-198 の併用試験で定義された安全性と有効性の基準を満たした第2 相試験の継続であった。

4. BRII-196 およびBRII-198

回復したCOVID-19 感染患者に由来する、互いに競合しないSARS-CoV-2 モノクローナル中和抗体である。それらは、抗体依存性感染増強のリスクを低減し、血漿半減期を延長して潜在的により持久性のある治療効果をもたらすように特別に設計されている。それらの重複しないエピトープ結合領域は、SARS-CoV-2 に対して高度の中和活性を有することが示されている。

5. 臨床開発の現状

BRII-196 / BRII-198 併用療法は、第1 相試験では一般的に安全で忍容性が高く、その後の試験における評価を裏付けている。 Brii は、NIAID との共同試験に加えて、中国で別の追加の試験を実施しており、BRII-196 / BRII-198 併用の薬物動態と安全性、およびBRII-196 / BRII-198 併用療法のCOVID-19 の治療のための第2 相の有効性試験で評価している。(完)

(主な出典：https://www.briibio.com/news-detial.php?id=328#news 他)

抗BCMA CAR T cilta-cel再発･難治性多発性骨髄腫:に対するCARTITUDE-2試験結果発表

5月12日、中国系バイオ医薬品企業のLegend Biotech Corp.(Legend)は、Janssen Biotech, Inc. (Janssen)と共同開発中の抗BCMA CAR T細胞療法ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) について、ASCO 2021での発表が受理されたと発表した(Abstract #8013; Poster Discussion Session)。

1. 背景：
cilta-cel は、高い親和性を有する2つの抗BCMA 結合単一ドメインを有する抗体を発現する CAR T 細胞療法。複数のコホートからなる第2相CARTITUDE-2試験(NCT04133636) は、外来患者を含め、多様な臨床症状を示す多発性骨髄腫(MM)患者のcilta-celの安全性と有効性を評価する試験である。今回コホートAの最初の試験結果を紹介する。

2. 方法：
コホートAの患者は、proteasome阻害剤(PI)、および免疫調節薬(IMiD)を含む1 ～3回の前治療(LOT)後に進行し、lenalidomide難治性、抗BCMA標的薬の治療歴の無いMM患者に対して、cilta-celの単回注入(目標用量: 0.75±106 CAR+生存T細胞/kg)は、リンパ球枯渇療法 [毎日cyclophosphamide (300 mg/m2) およびfuldarabine (30 mg/m2) 3日間] 開始後 5～7日目に投与された。 主要評価項目の微小残存病変(MRD)は10-5で陰性とした。副次評価項目は、寛解率(IMWG)と安全性(CTCAEによるCRSとICANS、ASTCT )であった。

3. 結果：
1) 有効性；2021 年 2 月データカットオフ時点(追跡期間の中央値: 5.8カ月；範囲: 2.5–9.8カ月)で、20人[男性 65%, 年齢中央値60歳(38–75)]がcilta-cel を投与された。1人の患者が外来で治療を受けた。患者の、LOTの中央値は 2回(範囲1–3)であった。 12人の患者のLOTが3回以下、8人が3回を経験していた。全ての患者は、PI、IMiD、およびdexamethasoneに暴露され、95% がアルキル化剤の投与を受け、65%がdaratumumab を投与されていた。大多数の患者(95%)は、直近のLOT に対して難治性で、 40% の患者が3剤に難治性を示していた。全体の寛解率(ORR)は 95% (95% CI: 75-100)、75% (95% CI: 51-91) が厳格な完全寛解(CR)/完全寛解(CR)を達成、85% (95% CI: 62-97) が非常に良好な部分寛解(≧VGPR)以上を達成した。最初の寛解達成までの期間の中央値は 1.0カ月(0.7–3.3) 、最良の寛解達成までの期間の中央値は1.9カ月(0.9–5.1)、寛解期間の中央値は未達である。データカットオフ時点で 微小残存病変(MRD)の評価可能な患者(n = 4)が10-5 で陰性であった。

2) 安全性
 ≧20% の血液学的有害事象(AEs)は、好中球減少((95%; GR 3/4: 90%)、血小板減少(80%; GR 3/4: 35%)、貧血(65%; GR3/4: 40%)、リンパ球減少(60 %; GR3/4: 55%)、および白血球減少(55%; 全GR 3/4)。 Cytokine 放出症候群(CRS)は 85%に発生し、10% がGR 3/4であった。CRS 発症までの期間の中央値は7日(5～9日)、症状発症期間の中央値は 3.5 日(2～11日)であった。神経毒性は、患者の20%(全てGR 1/2)に発生、3人が免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群(ICANS) (1人がGR 1; 2人がGR 2)を発症した。発症までの期間の中央値は8日(7～11日)、発症期間の中央値は2日(1～2日)であった。1人にGR 2の顔面麻痺が発症し、発症までの期間は29日、発症期間は51日であった。COVID-19により1人が死亡した(試験担当医師は、治療に関連と診断)。外来患者の安全性プロファイルは管理可能であった。

4. 結論:
cilta-cel 1回注入により、1～3回LOTを経験したMM 患者において管理可能な安全性プロファイルを伴う早期の、かつ強力な寛解を達成した。更新された有効性と安全性の知見は外来患者にも適用可能なことを示した。(完)

(主な出典：https://investors.legendbiotech.com/news-releases/news-release-details/legend-biotech-reports-new-and-updated-data-bcma-car-t-program

ノバルティス、中国企業BeiGene の抗PD-1 抗体tislelizumab を導入、癌領域パイプライン強化

ノバルティスは、中国の北京や米国Cambridge に拠点を置くバイオ企業BeiGeneと、BeiGene が開発中の抗PD-1 抗体tislelizumab について、中国以外の主要市場において、tislelizumabを導入するための戦略的提携契約を締結し、成長著しいチェックポイント阻害剤分野への参入を加速させると発表した。
Tislelizumabは、 マクロファージ上のFcγR への結合を最小限に抑えるように特別に設計された抗PD-1 モノクローナル抗体である。前臨床試験ではマクロファージ 上のFcγR に結合すると、抗体依存性のマクロファージを介した殺T effector細胞作用を活性化させ、抗PD-1 抗体の抗腫瘍活性を低下させることが示されている。
本剤は、古典的ホジキンリンパ腫と転移性尿路上皮癌患者の治療法として、すでに中国国家薬品監督管理総局(NMPA)によって承認されている。さらに、BeiGene は、化学療法との併用による進行性扁平上皮NSCLC 患者の1 次療法、化学療法と併用した進行性非扁平上皮NSCLC 患者の1 次療法、前治療歴の有る肝細胞癌(HCC)に関する3 種の一変申請を提出済みである。

アッヴィとI-Mab、従来と差別化された癌免疫療法グローバル戦略的パートナーシップ締結

アッヴィとI-Mabが、複数の癌の治療を目指して自社開発したモノクローナル抗体(mAb)で、革新的な抗CD47抗体lemzoparlimab(TJC4)について、開発と商業化に関する広範なグローバル戦略的提携契約を締結した。
Lemzoparlimabは、I-Mabの独占的で革新的なパイプラインの主要な医薬品候補の1つである。強力な抗腫瘍活性を維持しつつ、正常な赤血球への特異的な結合を最小限に抑えるように設計されている。これは、現在開発中の同クラスの他の抗体とlemzoparlimabを潜在的に差別化する上で重要な特性である。

バイエルがレバークーゼンの血友病治療薬製造設備を中国企業WuXiに譲渡

01/16 Bayer, Restructuring, Hemophilia

• Bayer and WuXi Biologics enter into an agreement on a Leverkusen drug product plant

上海を本拠地とする生物学的製剤の専門企業Wuxi Biologicsはバイエルの本拠地レバークーゼンの製造設備を購入し、バイエルの血友病A治療薬の最終製造工程をバックアップする。工場の建物と敷地については長期リース契約を結んでいる。血友病A治療薬の主力生産はカリフォルニア州バークレイにあるバイエルの工場で継続する。

（参考）

バイエルの血友病治療薬はコージネイト（Kogenate）がピークとなった2013年には16億ドル（1800億円）を売り上げていたが2018年には８憶ドルと半減している。2016年3月にFDA承認を取得し、後継品と目されたコバールトリイ（Kovaltry）の売上高は開示基準に達していない模様。さらに2018年８月に週1回投与も可能なPEG化遺伝子組み換えファクターVIII製剤ジビイ（Jivi）のFDA承認を取得している。シャイアー（現、武田薬品）のアディベイトに対抗できるラインアップとなった。一方、ロシュの二重特異性抗体ヘムライブラが出現し、ファクターVIII製剤の市場が急変している。本社工場の製造設備をWuXiに譲渡した真の理由は不明である。

中国企業Innovent BiologicsのPD-1阻害薬による非小細胞肺がん治療

01/13 Lilly, PD-1 inhibitor, Chemotherapy, Lung cancer

• Tyvyt® (Sintilimab Injection) Combined with ALIMTA® (Pemetrexed) and Platinum Met Predefined Primary Endpoint in Phase 3 ORIENT-11 Study as First-Line Therapy in Nonsquamous NSCLC

中国蘇州市を本拠地とするイノベントバイオロジクス（Innovent）が開発したPD-1阻害薬Tyvyt（タイビイト、一般名シンチリマブ）の非小細胞肺がん（NSCLC）に対するフェーズ３ORIENT-11試験の中間成績を共同開発するリリーが発表した。EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再編成のない患者を対象にアリムタおよび白金製剤を併用による一次治療または再発治療をおこなった。独立データモニター委員会による中間成績の評価により事前に規定した成績を達成していることが確認された。