BMS, KRASG12C 阻害剤 KRAZATI(アダグラシブ)を有する Mirati 買収, 癌領域を強化･多様化

ブリストル・マイヤーズ スクイブ(BMS)と Mirati Therapeutics, Inc.(Mirati)は、最終的な買収合併契約を締結したと発表した。本契約に基づいて、BMSはMiratiを1株当たり現金58.00$で買収することで同意した。総資本価値は 48 億$相当になる。本買収により、BMS は、重要な肺癌治療薬 KRAZATI を同社の製品 ポートフォリオに追加することができる。同社は、自社のオンコロジーパイプラインを補完し、単剤開発および併用戦略の強力な候補となるいくつかの有望な臨床開発品へのアクセスが可能になる。
Mirati の ポートフォリオ：

1) KRAZATI(アダグラシブ)；全身療法歴のある、KRASG12C 変異陽性局所進行性または転移性非小細胞肺癌(NSCLC)の成人患者の治療薬として FDA から加速承認を取得している。
2) MRTX1719；MRTX1719 は、全ての癌の約 10%を占めるMTAP 欠失腫瘍を標的としている。NSCLC、胆管癌、黒色腫を含む MTAP 欠失を伴う複数の腫瘍タイプにわたって有望な初期の有効性データを示している。
3) MRTX1133 ；膵臓癌、NSCLC、結腸直腸癌などに関与する KRASG12D 変異を標的としている。
4）MRTX0902；臨床開発中の SOS1 阻害剤、KRAZATI を含む MAPK/RAS 経路を標的とする他の薬剤との併用の可能性がある。

Mirati、進行/転移性非小細胞肺癌に対するアダグラシブ＋キイトルーダ併用1次療法最新結果発表

臨床段階のオンコロジー薬開発企業Mirati Therapeutics, Inc. (Mirati)は、全てのPD-L1 サブグループにおいて KRAS G12C変異を有する非小細胞肺癌(NSCLC)の1次療法として、アダグラシブ [400mgを1日2回(BID)] とキイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)の同時併用を評価する、第2相KRYSTAL-7試験、および第1b相KRYSTAL-1試験コホートの予備的結果を発表した。アダグラシブ＋ペムブロリズマブの併用は、KRAS G12C変異を有する進行/転移性NSCLC患者の1次療法として良好な忍容性と有望な予備的有効性を示した。これらの知見は、2022年 ESMO Immuno-Oncology Annual Congressで口頭発表された(#LBA4)。
アダグラシブ(MRTX849)は、KRASG12Cタンパク質が 24～48時間毎に再生するため、KRASG12C変異癌の治療に重要な特性である標的阻害を維持するように最適化された、開発中の高度に選択的で強力な KRASG12C に対する経口低分子阻害薬である。基礎研究から、この薬物が長い半減期と広範な組織分布を有し、忍容性が高いことが示されている。アダグラシブは、KRASG12C 変異を有する、NSCLC、結腸直腸癌(CRC)、膵臓癌(PC)、およびその他の固形癌に対して、中枢神経系への移行性と単剤での有効性が示されている。また、進行性固形癌患者を対象に、他の抗癌療法との併用療法の評価を進めるため、いくつかの臨床試験が開始されている。

KRAS G12C 変異を有する固形癌患者におけるGDC-6036 単剤療法の第1a 相試験結果発表

ジェネンテック/ロシュは、開発中のKRAS G12C 阻害薬GDC-6036 のKRAS G12C 変異を有する固形癌患者に対する単剤療法である第1a 相試験結果を欧州臨床腫瘍学会(ESMO)で発表した(Abstract #459MO)。GDC-6036 は、in vitro 試験でソトラシブとアダグラシブを上回る可能性が報告されている。
第1 相用量漸増/拡大試験(NCT04449874)の一環として、非小細胞肺癌(NSCLC)および結腸直腸癌(CRC)を除く、KRAS G12C 変異陽性の他の固形癌(oST)患者 (胆管癌4 人、膵臓腺癌3 人、肛門癌、虫垂癌、乳癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、肺神経内分泌癌、胃癌各1 人)に、GDC-6036 を1 日1 回、21 日間ごとに400 mg が投与され、未確定奏効率(ORR)は 21%(3/14 人; 肛門、肺神経内分泌および胃癌)、確定ORR は 14% (2/14 人)であった。

アムジェン、KRAS G12C 阻害剤ルマケラス の併用・HLE BiTE tarlatamab をWCLC で発表

アムジェンは、8 月 6 日～ 9 日にオーストリアのウィーンで開催中の国際肺癌学会(IASLC)2022 年肺癌世界会議 (WCLC) で3 つの新しいデータセットを報告した。
発表は、① KRAS G12C 阻害剤ルマケラス (一般名：ソトラシブ)とペムブロリズマブまたはアテゾリズマブ、および ② ルマケラスと低分子タンパク質tyrosine phosphatase 2(SHP2) 阻害剤 RMC-4630 との新たな併用療法の結果が含まれる。さらに、③ 小細胞肺癌(SCLC) におけるdelta-like ligand 3 (DLL3)を標的とする、first-in-class の半減期延長二重特異性 T 細胞エンゲージャー (HLE BiTE®) 分子 tarlatamab の安全性と有効性を評価する第 1相用量探索および拡大試験の DeLLphi300 試験における新しいデータが取り上げられた。

KRAS阻害薬による進行性非小細胞肺がん患者の生存率改善

04/10, AMGN, KRAS, NSCLC

LUMAKRAS® (sotorasib) CODEBREAK 100 study shows two-year overall survival of 32.5% in patients with KRAS g12c-mutated advanced non-small cell lung cancer

• アムジェンが開発したKRAS阻害薬ルマケラス（LUMAKRAS、一般名：ソトラシブ）はCODEBREAK 100試験においてKRAS g12c変異を有する進行性非小細胞肺がん患者の 2年全生存率 32.5％を達成した。重度の前治療歴を有する患者174例を登録し、全生存期間（OS）12.5か月、無増悪生存期間（PFS）6.3か月、完全奏功５例、部分的奏功65例を記録した。アムジェンによるとKRAS g12c変異は一般的にNSCLC患者の13％に見られる。

FDA、KRASG12C 変異陽性NSCLC の 2 次療法としてadagrasibのNDA を受理

FDA が、最低1 回の全身療法を受けたKRASG12C 変異を有する非小細胞肺癌(NSCLC)治療薬として、Mirati Therapeutics Inc. (Mirati)のadagrasib のNDA を受理したPDUFA のゴールは12 月14 日に設定された。
KRASG12C タンパク質は24〜48 時間毎に再生する。adagrasibは、標的の阻害を持続させるために最適化され、選択性を高めた、強力な経口低分子阻害剤であり、KRASG12C 変異癌の治療にとって重要な製品になる可能性がある。NSCLC、結腸直腸癌(CRC)、膵臓癌等、進行KRASG12C 変異陽性固形癌患者を対象に、単剤療法および他の抗癌療法との併用が評価されている。
ESMO 2021 発表の第2 相KRYSTAL-1 試験NSCLC Cohort 解析結果をベースに申請を開始した。この解析ではadagrasib 600 mg BID 投与の奏効率は43%、病勢制御率は80%であった。また、患者の98.3%に癌免疫療法と化学療法による併用療法の治療歴があった。

KRAS g12c変異がある進行すい臓がん患者に対するKRAS阻害薬の治療成績

 02/14, AMGN, KRAS, Pancreatic cancer

LUMAKRAS® （sotorasib） shows encouraging and clinically meaningful anticancer activity in patients with KRAS g12c-mutated advanced pancreatic cancer in CODEBREAK 100 trial

• ルマクラス（ソトラシブ）はKRAS g12c変異がある進行すい臓がん患者を対象とした臨床試験 CODEBREAK 100において有望で臨床的に意義のある抗がん作用を示した。

adagrasib、KRAS G12C 変異陽性非小細胞肺癌に対する単剤・併用療法の良好な臨床データ

Mirati Therapeutics, Inc. (Mirati)は、KRAS G12C 変異陽性で、前治療歴を有する進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者を対象としてadagrasib を評価する第2 相KRYSTAL-1 試験においてポジティブな最新結果が得られたと発表した。
KRAS G12Cは、NSCLC で最も一般的なKRAS変異であり、肺腺癌患者の約14%に存在し、予後不良のバイオマーカー変異であるa。
第1/1b 相KRYSTAL-1 試験NSCLC Cohortにおいて、ORR は58%、治療期間中央値と奏効期間中央値は、それぞれ9.5 カ月と12.6 カ月であった。奏効例の64%はまだ治療が継続中で奏効を維持している。無増悪生存期間(PFS)中央値は8.3 カ月、全生存期間(OS)中央値は未だ達成していない。グレード3/4の治療関連有害事象(TRAEs)が26%に観察され、1 人にグレード5 のTRAE が発現した。

KRAS G12C変異陽性の非小細胞肺がんにたいする分子標的治療薬

 05/28, Amgen, KRAS, NSCLC

FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

• KRAS G12C変異陽性の原発性または転移性の非小細胞肺がん患者にたいする初の分子標的治療薬となる LUMAKRAS（ルマクラス、一般名：ソトラシブ）をFDAが承認した。

FDA、KRAS G12C変異陽性の非小細胞肺癌にルマケラス承認

FDAは、KRAS G12C遺伝子変異を有し、少なくとも 1 回の全身療法を受けたことのある非小細胞肺癌(NSCLC)の成人患者に対する最初の治療薬としてアムジェンのKRAS G12C阻害剤ルマケラス (一般名：ソトラシブ)を承認した。KRAS遺伝子変異陽性腫瘍に対する標的療法として初めて承認である。KRAS遺伝子変異陽性はNSCLC約25%を占め、そのうち約半数がKRAS G12C である。
免疫チェックポイント阻害剤/白金製剤ベースの化学療法後に病勢が進行した、局所進行または転移性KRAS G12C変異陽性のNSCLC患者124人を登録した臨床試験で、ルマケラスの有効性を評価した。主要評価項目の奏効率(ORR) は36%であり、奏効例の 58%で奏効期間(DOR)が6カ月以上であった。
この加速承認による承認審査の一環として、FDAは、市販後の確認試験以外に、低用量で同様の臨床効果が得られるか否かを評価するための臨床試験を別途要求している。