FDA, BRAF V600E 変異＋切除不能/転移性固形癌のダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法を承認

FDA は、前の治療後に病勢が進行し、満足のいく代替治療の選択肢の無い、進行BRAF V600E 変異陽性の切除不能または転移性固形癌を有する、6 歳以上の小児および成人の患者の癌種横断的治療法(agnostic)として、ノバルティスが申請したトラメチニブ (メキニスト)とタブラフェニブ (タフィンラー)の併用療法のそれぞれのsNDA に対して、加速承認で認可した。トラメチニブ と併用したタブラフェニブは、BRAF 阻害に固有の耐性があることから、結腸直腸癌の患者には適応されない。また、タブラフェニブは、野生型BRAF 固形癌患者には適応されない。
BRF117019 試験とNCI-MATCH 試験では、131 人の成人患者について、合計54 人(41%、95%CI：33, 50)がORR を経験した。この試験では、高悪性度神経膠腫 と低悪性度神経膠腫のさまざまなサブタイプを含む24 の腫瘍タイプの患者が登録された。最も代表的な腫瘍タイプの中で、ORR は、胆管癌で46%(95%CI：31, 61)、高悪性度神経膠腫で33%(95%CI：20, 48)、低悪性度神経膠腫の場合50%(95%CI ：23, 77)であった。

BRAF V600変異陽性の低悪性度神経膠腫（LGG）小児患者に対するMEK阻害薬とBRAF阻害薬の併用治療

 06/06, NVS, MEK, Brain cancer

Novartis Tafinlar® (dabrafenib) + Mekinist® (trametinib) demonstrates unprecedented efficacy in pediatric patients with BRAF V600 low-grade gliomas in Phase II/III study

BRAF V600変異陽性の低悪性度神経膠腫（LGG）小児患者を対象としたP2/3臨床試験おいて、ノバルティスのタフィンラー（ダブラフェニブ）とメキニスト（トラメチニブ）による併用治療が前例のない有効性を実証した。

FoundationOne CDx 癌ゲノムプロファイル、NSCLC 等に対する4 薬剤のCDx の承認取得

中外製薬は、遺伝子変異解析プログラム「FoundationOne® CDx 癌ゲノムプロファイル」について、tyrosine kinase 阻害剤（TKI）ビジンプロ®錠(ダコチミニブ水和物)、TKIアルンブリグ®錠(ブリグチニブ)、非小細胞肺癌、ならびにBRAF 阻害剤ビラフトビ®カプセル(エンコラフェニブ)、およびMEK 阻害剤メクトビ®錠(ビニメチニブ)の悪性黒色腫の適応に対するコンパニオン診断(CDx)として、6 月2 日に厚生労働省より承認を取得したと発表した。
今回の承認により、FoundationOne CDx 癌ゲノムプロファイルにて活性型EGFR 遺伝子変異またはALK 融合遺伝子を判定することで、ダコチミニブ水和物およびブリグチニブの非小細胞肺がんに対する各々の薬剤の適応判定補助として利用が可能となる。また、BRAF 遺伝子変異を判定することで、 エンコラフェニブおよびビニメチニブ併用の悪性黒色腫に対する適応判定補助としての利用が可能となる。

BRAF阻害薬による大腸がん治療をファイザーが申請

12/18 PFE, BRAF inhibitor, Colorectal cancer

• U.S. FDA Accepts and Grants Priority Review to sNDA for BRAFTOVI® (encorafenib) in Combination with ERBITUX® (cetuximab) (BRAFTOVI Doublet) for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer After Prior Therapy　（BRAFTOBI（一般名エンコラフェニブ）のアービタックス（一般名セツキシマブ）併用によるBRAFV600E変異の転移性大腸がんに対する二次療法の承認申請をFDAが受理し、優先審査に指定）

ファイザーのBRAF阻害剤BRAFTOVIとMEK阻害剤MEKTOVIが転移性大腸がんを対象に実施中のP３試験で好成績

Pfizer Presents Interim Analysis Results from Phase 3 BEACON CRC Trial of BRAFTOVI® (Encorafenib), MEKTOVI® (Binimetinib) and Cetuximab for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer

MEK阻害薬MEKTOVIはファイザーが今年（2019年）5月に1兆3000億円を投じて買収したArray Biopharma社が開発し、BRAF阻害薬BRAFTOVIとの併用により、切除不能・転移性の悪性黒色腫を適応症として昨年（2018年）６月にFDA承認を取得した。2016年にMEKTOVI単独のNDA（新薬承認申請）を提出していたが2017年に取り下げた。

今回は、EGFR陽性大腸がんに承認されているセツキシマブ（製品名アービタックス）とMEKTOVI、BRAFTOVIの３剤併用でBRAF変異陽性の大腸がんを対象とした。全生存期間9.0か月（対照群5.4か月）、奏効率（ORR）26％（対照群２％）といった中間解析の好結果がNew England Journal of Medicine 誌9月30日号に掲載された。転移性大腸がんの15％にBRAF変異が見られると推定されている。

Sep 30, 2019, Pfizer, BRAF/MEK inhibitor, Colorectal cancer (CRC)

悪性黒色腫に対するタフィンラーとメキニストの併用による補助療法

Novartis combination adjuvant therapy Tafinlar® + Mekinist® receives FDA Breakthrough Therapy Designation for stage III BRAF V600 mutation-positive melanoma patients

October 23, 2017

Novartis, Melanoma, MEK inhibitor, Combination

• BRAF V600変異陽性のステージIII悪性黒色腫に対するタフィンラーとメキニストの併用による補助療法をFDAが画期的治療法（BTD）に指定した。

分子プロファイルに基づいた進行固形腫瘍標的療法：第2a 相アンブレラ・バスケット試験

　進行固形腫瘍の標的療法に分子プロファイルに基づいたアンブレラ試験とバスケット試験を組み合わせた第2a相MyPathway 試験の結果を、Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology の研究グループがASCO年次総会で報告した。遺伝子異常のある腫瘍に対する承認適用外の分子標的薬の効果を評価した。
　患者は分子レベルでの変化に応じてトラスツズマブ＋ペルツズマブ （HER2 阻害）、ベムラフェニブ（BRAF 阻害）、 vismodegib （Hh 阻害）、エルロチニブ（EGFR 阻害）の標準用量の治療を受けた。主要評価項目は試験担当医師が腫瘍のパスウェイコホート毎に奏効率をRECIST v1.1 を基準に評価した。コホートのサイズと拡大は、Simon’s two-stage design criteria により実施した。
　MyPathway 試験にはベースラインの評価が可能な遺伝子変異を有する129 名の患者が登録された（2015 年末時点）。内訳は、HER2（n=82; 発現増強53例、変異23例、増強と変異5例、PBMS-NRG1 融合1例）、BRAF（n=33; V600E変異18例, その他15例）、Hh（n=8; PTCH1変異７例、SMO変異１例）、EGFR変異6例であった。
　【結果】 22 名が部分・完全奏効(1 完全奏効)を達成し、奏効期間の中央値は11 カ月以上であった。現行効能外の9 種の異なる癌腫に対して分子標的薬の奏効例が認められた。

ベムラフェニブのBRAF V600変異陽性固形腫瘍に対するバスケット試験

Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSK）の研究者らが、初のバスケット臨床試験結果をNEJM誌（N Engl J Med 2015; 373 :726-736）に発表した。特定の遺伝子変異に基づいた薬剤の反応性を複数の腫瘍について探索する新しい臨床試験デザインである。

BRAF V600は、メラノーマをはじめとする様々な癌種に認められる遺伝子変異である。この変異を有するメラノーマ以外の癌（肺癌、大腸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、乳癌など）に対して、ベムラフェニブ（中外/ロシュ、商品名ゼルボラフ、日本では、メラノーマに対して2014年12月に承認されている）の効果を検討す第2相試験がMSKを中心に世界23のセンターで実施された。
主要評価項目は奏効率（ORR）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）などであった。
非小細胞肺癌（NSCLC）におけるORRは42％（95％CI；20-67）、PFS 中央値は7.3 ヵ月（95％CI；3.5-10.8）であった。Erdheim–Chester 病 またはLangerhans 細胞組織球増殖症に対するORR は43％（95％CI；18-71）、治療期間中央値は5.9 ヵ月（範囲；0.6-18.6）であった。

グラクソ（GSK）の悪性黒色腫治療薬、MEK阻害剤とBRAF阻害剤の併用をFDAが承認 [1/13]

GSKのMekinist　は日本たばこが創製し、世界初のMEK阻害剤として昨年５月にFDA承認を取得した。適応症は切除不能または転移性の「BRAF変異陽性」悪性黒色腫だがBRAF 阻害剤を経験した患者は適応除外とされた。GSKはMekinistと同時に自社開発のBRAF阻害剤Tafinlarの承認を取得していたが、ようやく併用可能となった。世界初のBRAF阻害剤として2011年に承認されたZelboraf（ロシュ／第一三共）の他剤との併用は未承認。ロシュはMEK阻害剤Cobimetinibを導入し、Zelborafとの併用試験を実施中（P3）。 悪性黒色腫は死亡率が高く、治療薬の開発が困難なアンメット・メディカル・ニーズの代表格、FDAの後押しもあり、抗がん薬開発の入り口となっている。アストラゼネカのMEK阻害剤selumetinibはさらに「KRAS変異陽性」非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬としてP3段階にある。GSKは悪性黒色腫ですでに承認されたBRAF阻害剤Tafinlarを非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬としてFDAのブレークスルー（BT）指定を受けた[1/9]。

GSKの悪性黒色腫治療薬2品目、BRAF阻害剤とMEK阻害剤をFDAが承認

悪性黒色腫治療薬のFDA承認が加速されている。FDAは前述の抗CTLA-4抗体YervoyとBRAF阻害剤Zelborafを2011年に承認、今年4月にはP1段階にある米メルクの抗PD-1抗体lambrolizumabをブレークスルー指定した。 FDAのオンコロジー部門長Pazdur博士はASCO会場で、「ブレークスルー指定」に対する強いコミットメントを表明した。月に1回は開発企業との連絡会議を開き、審査状況のフィードバックやアドバイスをして開発を支援する計画だ。 グラクソ・スミスクライン（GSK）のBRAF阻害剤TafinlarとMEK阻害剤MekinistのFDA承認は予定通りの申請から10カ月、順調だった。世界初のMEK阻害剤はJTと京都府立医大の共同研究から見出され、GSKに導出されている。

グラクソは悪性黒色種治療薬としてBRAF阻害剤とMEK阻害剤を欧米で同時申請

悪性黒色種（メラノーマ）治療薬　の開発が加速されてきた。グラクソはBRAF 阻害剤dabrafenibとMEK 阻害剤trametinib 、両剤を申請。BRAF阻害剤として先行するXELBORAF（ロシュ／第一三共）は承認時（米国11年8月、欧州12年2月）から耐性化が問題とされ、BMS社の抗体医薬YERVOY併用の共同研究を実施中。グラクソはBRAF 阻害剤とMEK阻害剤の併用による耐性克服を示唆してきたが、それぞれ単独療法を申請した。価格戦略への配慮であろうか。