初期Alzheimer 病に対するaducanumab 2 本の第3 相試験, amyloid 関連画像異常が高率発現

11 月22 日、Biogen Inc.とエーザイが共同開発中のAlzheimer 病(AD)治療薬aducanumab の2本の第3 相試験EMERGE 試験およびENGAGE 試験の統合解析で、amyloid 関連画像異常(ARIA)が約40%の高率で発現していた結果がJAMA Neurol.誌に掲載された(JAMA Neurol.Published online November 22, 2021. doi:10.1001/jama neurol. 2021.4161)。

1. 統合解析からの知見

合計3,285 人の被験者を含む2 本の第3 相臨床試験(EMERGE 及びENGAGE)の統合安全性データセットにおいて、aducanumab 10 mg/kg の統合グループ(n =1,029)のうち425 人(41.3%)がARIA を経験した。これらのうち、ARIA 浮腫は362 人の患者(35.2%)に発生し、これらの患者の94 人(26.0%)は関連する症状(例えば、頭痛、錯乱、めまい、及び悪心)を経験した。また、ARIA-微小出血及びARIA-脳表ヘモジデリン沈着症は、それぞれ197 人の患者(19.1%)および151 人の患者(14.7%)に発生した。

2. 背景

aducanumab のEMERGE 及びENGAGE の第3 相無作為化臨床試験は、AD 又は軽度AD 認知症による軽度認知障害患者において、amyloid-β(Aβ)を標的とするmAb のaducanumab による治療で発生する、ARIA を特徴付ける確たるデータセットを提示した。

3. 目的

EMERGE及びENGAGEで発生したARIAのX線写真及び臨床的特徴を説明する。

4. 試験デザイン

20 カ国、348 施設における、2 本の二重盲検、placebo 対照、並行群間、第3 相無作為化臨床試験で、低用量及び高用量のaducanumab の治療をplacebo と比較したEMERGE 及びENGAGE 試験データの二次解析。統合解析は、placebo 対照期間中にplacebo(n= 1,087)又はaducanumab(n = 2,198;合計2,752 人年の曝露)を1 回以上投与された合計3.285 人のAD 患者データである。被験者は、4 週に1 回、高用量又は低用量の静脈内aducanumab 投与またはplacebo 投与のために1：1：1 に無作為に割り付けられた。

5. 結果

合計3,285 人のうち、2,661 人(81%)がAD による軽度の認知障害があり、1,777 人(54%)はAD の対症療法を使用していた。特に記載の無い限り、全て10 mg / kg 投与群の分析結果である。placebo 対照期間中に、1,029 人中425 人(41.3%)がARIA を経験し、14 人(1.4%)に重篤な症例が発生した。ARIA 浮腫(ARIA-E)が最も一般的な有害事象 [1029 件中362 件(35.2%)]であり、aducanumab の最初の8 回投与中に263 件の最初の有害事象(72.7%)が発生した。94 人(26.0%)が症候性であった。症候性ARIA-E 又はARIA-H の103 人に共通する関連症状は、頭痛[48(46.6%)]、錯乱[15(14.6%)]、めまい[11 (10.7%)]及び悪心[8 (7.8%)]であった。ARIAE発生率は、apolipoprotein Eε4 対立遺伝子carriers であるaducanumab 治療群で最も高かった。ARIA-E の殆ど [488 件中479 件(98.2%)]は、X 線写真で診断され、 488 件中404 件(82.8%)が16 週以内に解消した。placebo 群は、1,076 人中29 人(2.7%)がARIA-E を発症 [apolipoprotein Eε4 carriers：742 人中16 人(2.2%)、non-carriers；334 人中13 人(3.9%)]。ARIA-微小出血及びARIA-脳表ヘモジデリン沈着症は、それぞれ197 人(19.1%)及び151 人(14.7%)に発生した。

6. 結論

EMERGE 及びENGAGE の統合安全性データセットは、10 mg / kg 群で最も一般的な有害事象はARIA-E であった。これは、10 mg / kg 群の1,029 人のうち362 人(35.2%)に発生し、ベースライン後のMRI スキャンが少なくとも1 回行われ、94 人(26.0%)が関連する症状を経験した。最も多い関連症状は頭痛であった。(完)

(主な出典：https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2786606他)

FDA、細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会にAAV による遺伝子治療の安全性の審議を要請

9 月2 日～3 日、FDA の組織・先端医療部(OTAT)は、細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会(CTGTAC)に対して、AAV(adeno 随伴virus)をvector に使用している遺伝子治療の安全性について、報告されている重篤な有害事象としての肝毒性、血栓性微小血管症(TMA)、神経毒性の後根神経節、脳のMRI 所見などについて、AAV の関与の可能性、事前の予測や防止法など多角的な見解を求める機会を設定した。この2 日間にわたる同諮問委員会の開催は7 月26 日発行のFederal Register に予告されていた。

1. AAV 遺伝子治療安全性対策：

2017 年承認の網膜ジストロフィー治療薬voretigene neparvovec-rzy(LUXTURNA) と2019 年承認の脊髄性筋萎縮症治療薬onasemnogene abeparvovec-xioi (ZOLGENSMA)は何れもNovartis の製品である。審議結果の詳細は不明であるが、最終的には、現時点においては、前臨床データから、ヒトへの重篤な有害事象を予測、あるいは予防策を検討するには、マウスなど動物モデルに問題があり、現在までに集積されたデータでは推奨すべき動物モデルの選択は困難で限界があるとの見解を集約したとRAPS のDaily Newsletter、あるいはFierce Pharm が報じている。

2. FDA が関心を持つAAV 遺伝子治療のプロファイル：

FDA が諮問委員会に提示した質問あるいは議論の要望と質問事項の概要を以下に略記する。

1) 第1 日(9 月2 日) 

Session 1：vector 導入と発癌性のリスク
(1) AAV vector を介した発癌性のリスクの特徴づけと前臨床試験のモデルとデザインに対する推奨事項、および今後の治療患者の生涯、死後の評価を含むフォローアップの期間等。(2) AAV を介したvector genome の持続性、vector の導入と発癌リスクへの影響、治療患者の年齢、既存の肝臓の状態(B 型あるいはC 型肝炎virus 感染状態など)、高用量vector 等、AAV を介した発癌に関するベネフィットリスクの評価で考慮すべき事項。(3) 発癌のリスクの検討。臨床試験に含めるべき安全監視ツール、治療患者に対する長期フォローアップの期間、頻度、および方法に関する推奨事項。(4) vector のデザイン、導入法と発癌性、製造工程において生成するDNA 関連不純物を運ぶ可能性があるため、非vector DNA の潜在的な導入により発癌のリスクを評価するための研究方法の推奨方法。

Session 2：肝毒性 　
(1) 肝毒性のリスクを特徴づけるための動物実験の限界について、動物種/疾患モデル、生後および死後の評価などの前臨床試験のデザインへの推奨事項。(2) AAV vector 投与前に、肝障害を発症している症例のリスクに基づいて、患者のスクリーニング法や分類法の必要性。既存の肝状態から重篤な肝障害のリスクを予測する可能性。(3) .全身投与のvector 投与量を決定するために、体重以外にどのような要因（例えば、疾患の重症度のレベル）を考慮する必要性。(4) .高用量のAAV vector を用いた臨床試験で観察された肝毒性のリスクを考慮して、被験者あたりの総vector ゲノム量に上限を設定すべきか、また、多くのAAV 製品にはかなりの量の空のキャプシドが含まれるため、キャプシドの総投与用量に上限を設定する必要性。

2) 第2 日(9 月3 日)

 Session 3：:血栓性微小血管症（TMA）
(1) .AAV vector 投与後のTMA のリスクを高める可能性のある要因。(2) . AAV vector を介したTMA のリスクを予防または軽減するために、AAV vector 投与の前および/または後に実施できる対策に関する推奨事項。(3) 高用量のAAV vector を用いた臨床試験で観察されたTMA のリスクを考慮して、被験者あたりの総vector ゲノム量に上限を設定すべきか否か。多くのAAV 製品には大量の空のキャプシドが含まれているため、キャプシドの総投与用量に上限を設定する必要性。

Session 4：神経毒性における後根神経節（DRG）毒性　
(1) 公開されたデータに基づいて、ヒト以外の霊長類のDRG 毒性の症例とヒト被験者との関連性についての議論。DRG 毒性のさらなる特性評価に寄与する可能性のある、/疾患動物モデル、年齢、生涯および死後の評価、追跡期間、投与後などの前臨床試験のデザイン。(2) .定期的な神経学的検査に加えて、臨床試験におけるDRG 毒性のリスクを軽減するための方法。

Session 5：神経毒性における脳磁気共鳴画像法（MRI）の所見
(1) AAV vector の実質内投与後の神経毒性のリスクを特定し、さらに特徴づけるために、前臨床の生涯および死後の評価（行動および神経病理学的評価など）および追跡期間、投与後の推奨事項。中枢神経系の損傷のリスクを防止または軽減するために、vector 投与の前後に実施できる対策。(完)

(主な出典：https://www.fda.gov/media/151872/download 他)

Adenoviral vector vaccine の血小板減少を伴う血栓形成の関連示唆の論文にJanssen の反応

4 月16 日、Nebraska 大学 医療センターDr. Miur らの研究チームが、4 月14 日にNEJM誌に、Ad26.COV2.S vaccine(Ad26)の接種後に発現した脳静脈洞血栓症(CVST)を含む重度の血小板減少症および播種性血管内凝固症候群の発症にVaccine vector に使用しているadenovirusとの関連性を示唆する論文に、vaccine メーカーJanssen の研究者のレスポンスを掲載した。

1. 背景：

Dr. Muir らによる症例報告は、SARS-CoV-2 に対するAd26(Johnson & Johnson/Janssen)の被接種者における重度の血小板減少症および播種性血管内凝固症候群に関連する脳静脈洞血栓症(CVST)を含む血栓症について報告している。

2. 臨床試験： 

Ad26 の臨床試験プログラムに参加した75,000 人以上(約50,000 人が能動vaccine 群)の中で、血小板減少症を伴うCVST の1 例がvaccine 接種群に発生した。最初の第3 相試験からこの症例の確認のために、プログラムを一時停止した。外部の臨床専門家と協議した後、明確な因果関係は確立されず、安全性監視委員会は試験再開に同意した。その後、当該vaccine 接種者は、症状発症時点で血小板第4 因子(PF4)に対する抗体を有していたことが判明した。これは、Dr. Muir らの報告症例と同様の所見である。

3. EUA 認可後の医薬品安全性監視(Pharmacovigilance)プログラム：

同プログラムの一環として、4 月14 日時点でJanssen の世界中でAd26 の予防接種を受けた720 万人以上の人々の安全性サーベイランスからvaccine 接種後7〜14 日に血小板減少症を伴う6 例のCVST の発症報告を受けている。4 月13 日、慎重を期すため、FDA とCDC は合同諮問委員会を開催し、米国におけるAd26 接種の一時停止を勧告した。状況を把握し、低血小板を伴うCVST の診断、治療、報告に関するガイダンスを医師に提供する。これらの症例の報告率は1,000,000 回のvaccine 接種あたり1 回未満である。現時点では、これらの事象とAd26.との因果関係の確立には証拠不十分である。 CVST は非常に稀な疾患であり、Ad26.接種者で報告された事象数は、公表されているバックグラウンド発生率の範囲内で発生している(100,000 人年あたり0.2〜1.57)。低血小板によるCVST 発生率は不明で、非常に低いと見なされている。

4. adenoviral vector vaccines の相違点：

Greinacher およびSchultzetal の最近の報告(何れも2021 年4 月9 日NEJM 公開)で、ChAdOx1nCoV-19Vaccine(ChAd）接種は、稀な血栓性血小板減少症につながる可能性があると結論付けた。ChAd とAd26 で使用されるvector とスパイク(S)プロテインインサートは大幅に異なっている。Ad26 はヒト由来adenovirus 26 を使用するが、ChAd はchimpanzee adenovirus を使用している。Ad26 はAd 種D に由来し、細胞受容体としてCD46 を使用するが、ChAd はAd 種E に由来し、Coxsackie およびadenovirus 受容体(CAR)や他の分子の細胞受容体を使用する。したがって、これら2 つのvector は異なる宿主細胞受容体を使用し、異なる系統発生的および生物学的特性を有している可能性がある。さらに、Ad26 導入遺伝子は、furin をノックアウトした結果として、S1 を放出しない膜結合SARS-CoV-2 S タンパク質(融合前立体構造を2 カ所のproline 置換によって安定化)をコードしており、ChAd がコードしている未修飾S タンパク質とは切断部位が異なる。従って、これら2 つのVaccine の生物学的効果は全く異なる効果をもたらす可能性がある。血小板減少性血栓形成の関係には更なる証拠が必要となる。(完)

(主な出典：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2106075 )

J&JのCOVID-19ワクチン接種後の血栓性血小板減少症に関するNEJM誌の記事について

4 月14 日、Nebraska 大学 医療センターDr. Miur らの研究チームが、非複製のadenovirus をvector に使用しているChAdOx1 nCoV-19 Vaccine(Oxford–AstraZeneca)の接種後に発生が認められている血小板の減少を伴う脳静脈洞血栓症に関連して、同様のadenoviral vector を使用しているJohnson & Johnson/Janssen のAd26.COV2.S vaccine の接種後に発現した1 症例報告をNEJM 誌編集者宛てに提出し、血栓形成にadenovirus の関与の可能性を示唆した。

1. 背景：SARS-CoV-2 のスパイク(S)糖タンパク質をコードする組換えchimpanzee adenoviral vector ベースのV-19 Vaccine (Oxford–AstraZeneca)の接種後に、血栓症および血小板減少症が報告されている。筆者らは、SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質をコードする組換えadenovirus 26 型ベクターのAd26.COV2.S Vaccine を接種された患者における自己免疫性heparin 起因性血小板減少症に類似した重度の血小板減少症および播種性血管内凝固症候群に関連する広範な血栓症の1 症例についてのLetter 形式での報告である。

2. 症例：

重大な病歴の無い48 歳の白人女性が、3 日間にわたる倦怠感と腹痛のため、当救急部門に搬送された。別の施設での最初の診察で、軽度の貧血と重度の血小板減少症と診断された。追加の検査で、fibrinogen レベルが低く、活性化部分thromboplastin 時間の延長、およびd-Dimer のレベルの顕著な上昇が示され、播種性血管内凝固症候群の症状を示していた。

腹部と骨盤のCT は、広範な内臓静脈血栓症を示した。SARS-CoV-2 のPCR 検査は陰性であった。新たに発症した頭痛により頭部CT は、右横静脈洞および直静脈洞を含む脳静脈洞血栓症（CVST）を示した。 未分画 heparin 製剤の投与が開始されたが、この治療にもかかわらず、患者は、脳の磁気共鳴画像法および磁気共鳴静脈造影法で明らかな出血性脳卒中を伴う進行性血栓症を発症した。 CT 血管造影を繰り返すと、右肝静脈と脾静脈に新しい血栓が確認された。さらに調査したところ、患者は症状発現の14 日前にAd26.COV2.S Vaccine を接種していたことが判明した。latex 強化Immunoassay による血小板第4 因子(PF4) heparin に対する抗体のスクリーニングテストは陰性であった。ただし、PF4-polyanion に対する抗体は異常なレベルの高さで陽性であった。heparin はargatroban に切り替えられ、体重1 kg 当り1 gの免疫グロブリンを2 日間静脈内投与された。この治療後、5 日間で血小板数が30,000 から145,000 に増加したが、重症状態は変わらなかった。最近の研究で、Greinacher と共同研究者は、vaccine 誘発性免疫血栓性血小板減少症が、PF4 を認識してFcγ受容体を介して血小板を活性化するIgG 抗体との関連を発見した。静脈内免疫globulin による血小板活性化の阻害は、自己免疫性heparin 起因性血小板減少症の治療におけるその有効性と平行していた。

3. Ad26.COV2.S Vaccine の臨床評価：

臨床試験で、25 歳の男性がvaccine 接種19 日後に症候性横静脈洞血栓症を発症したことが判明したことは注目される。症例の評価と専門家の意見は、この事象はvaccine とは無関係としたが、 この所見は再評価が必要になる場合がある。

4. 結論：

mRNAベースのPfizer–BioNTech およびModerna Vaccine とは異なり、ChAdOx1nCov-19 およびAd26.COV2.S Vaccine は非複製 adenoviral vector ベースのDNA Vaccine である。我々の症例は、Vaccine 誘発性免疫性血小板減少症の稀な発生がadenoviral vaccine に関連している可能性があることを示唆している。(完)

(主な出典：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2105869)

アストラゼネカのCOVID-19ワクチン（VAXZEVRIA）による,血小板減少に伴う血栓形成関連の可能性をEMAが確認

 4 月7 日、EMA は、EMA の安全性委員会 (PRAC; Pharmacovigilance Risk Assessment Committee)は、VAXZEVRIA (COVID-19 AstraZeneca)について、総合的には、ベネフィットは引き続きリスクを上回っていることを確認し、血小板の減少を伴う異常な血栓形成をVAXZEVRIA の非常に稀な副作用としてリストすべきと結論したと発表した。PRAC は、臨時の専門家グループからの助言を含む、現在入手可能なすべてのエビデンスを調査した。

1. VAXZEVRIA：

23,000 人以上が参加した臨床試験で評価された。これらの試験で最も多く報告された副作用は、注射部位の圧痛、注射部位の痛み、頭痛、倦怠感、筋肉痛、倦怠感、発熱、悪寒、関節痛、および悪心であった。これらはそれぞれ10 人に1 人以上で報告された。副作用の大部分は軽度から中等度であり、通常はvaccine 接種から数日以内に解消した。2 回目の投与後に報告された副作用は軽度で、1 回目の投与後よりも報告頻度は低かった。副作用は一般的に軽度で、若年者よりも高齢者(65 歳以上)で報告される頻度は低かった。

2. EMA の脳静脈洞血栓症(CVST)への対応：

vaccine 接種から2 週間以内に発生する低レベルの血小板と組み合わされた非常に稀な血栓の可能性を認識し続けるように、医療専門家とvaccine 接種を受けている人々に注意を喚起している。これまでのところ、報告された症例のほとんどは、vaccine 接種から2 週間以内に60 歳未満の女性に発生している。現在入手可能なエビデンスに基づいて特定のリスク因子は確認されていない。vaccine 接種した人は、血栓と血小板減少のこの組み合わせ症状が現れた場合は、直ちに医師の診察を受ける必要がある。

3. PRAC の評価内容： 

血栓が、脳の静脈 [脳静脈洞血栓症(CVST)]と腹部静脈(内臓静脈血栓症)および動脈で発生し、血小板のレベルが低く、出血することもあることに注目した。委員会は、2021 年3 月22 日現在、EU の医薬品安全性データベース(EudraVigilance)に報告された62 例の脳静脈洞血栓症と24 例の内臓静脈血栓症の詳細なレビューを行った。そのうち死亡が18 例であった。これらの報告は、主にEEA と英国の自発報告システム(Yellow Card Scheme)からのもので、約2,500 万人がvaccine の接種を受けていた。

報告されている血栓と低血小板数の組み合わせは非常に稀であり、COVID-19 の予防におけるvaccine の総合的なベネフィットは副作用のリスクを上回っている。EMA における科学的な評価は、COVID-19Vaccine の安全で効果的な使用を支援するためのものである。EU 加盟国レベルにおけるvaccine 接種キャンペーン中のvaccine の使用は、個々の加盟国におけるパンデミックな状態とvaccine の入手状況も考慮する必要がある。

4. 血栓形成への考察： 

血栓形成と低血小板数の組み合わせの理解し易い解釈の1 つは免疫応答であり、heparin で治療された患者(heparin 起因性血小板減少症、HIT)に時々見られる症状と同様の症状であることが認められている。 PRAC は、より多くの情報を提供するために、現在進行中の臨床試験に対して、新しい試験研究と修正を要求し、必要なさらなる措置をとる予定である。PRAC は、迅速な専門医による治療の重要性を強調している。血栓形成と血小板の減少の兆候を認識し、早期に治療することで、医療専門家は、発症した人々の回復を助け、合併症を回避することができるとしている。

FDA、有害事象で中断していたCOVID-19 vaccine AZD1222 の第3 相臨床試験の再開を認可

アストラゼネカ とオックスフォード大が共同でグローバルに実施しているAZD1222のプラセボ対照第3 相臨床試験で、1 人(ブラジル)の被験者に何らかの感染によって引き起こされる横断性脊髄炎または脊髄の炎症が発現したため、全てのAZD1222 試験を中断した。本有害事象と当該臨床試験との関連性は不明であったが、両者はその後ブラジルを含む複数の国々で臨床試験を再開したが、FDA は第3 相臨床試験の中断を解かずに評価を継続していた。英国は9 月12 日に、日本では10 月2 日に独立行政法人 医薬品医療機器総合機構(PMDA)との協議の上で、被験者の安全性に配慮した形で試験を再開することが可能として、国内第1/2 相試験を再開した。
10 月23 日、再開の認可を保留してきたFDA が、米国での再開を漸く承認し、米国、英国、ブラジル、南ア、日本の各国の規制当局により安全であると確認されたことからAZD1222 の臨床試験が世界中で再開されることになった。

イグザレルトの安全性と有効性をFDAの報告書が再確認

FDA report reaffirms safety profile and effectiveness of Bayer’s Xarelto® in routine clinical practice
January 16, 2018

• バイエルのファクターXa阻害薬イグザレルト（抗血液凝固）について通常の臨床投与における安全性と有効性をFDA報告書が再確認した。