Structure Therapeutics、経口 GLP-1 受容体作動薬 GSBR-1290 良好な第 1b 相試験結果発表

代謝性疾患および心肺疾患に対する新しい経口低分子治療薬を開発している臨床段階のバイオ医薬品企業 Structure Therapeutics Inc. (Structure)は、高選択性経口 GLP -1 受容体作動薬 GSBR-1290 を健康な過体重または肥満の個人に投与する、第 1b 相複数漸増用量(MAD)試験の肯定的な結果を発表した。28 日間の投与試験で、GSBR-1290 は 1 日 1 回投与 (QD)により大幅な体重減少と、有望な安全性と忍容性プロファイルを実証した。
第 1b 相 MAD 試験では、24 人の健康な過体重または肥満者を対象に、GSBR-1290 の安全性と忍容性の評価に焦点を当てた。被験者は、目標用量の 30mg、60mg、または 90mg の 3 用量コホートについて、GSBR-1290 またはプラセボ に 3：1 で無作為に割り付けられた。GSBR-1290 は、ベースラインに比較して最大 4.9 kg、プラセボ 調整後最大 4.9%の平均体重を減少させた。

ベーリンガーと Zealand Pharma の survodutide、過体重又は肥満の体重を 19%減少

ベーリンガーとデンマークCopenhagenに本拠を置くZealand Pharma A/S (Zealand)は、2 型糖尿病を伴わない過体重または肥満の個人に対して、46 週間の治療後、survodutide(BI 456906)が プラセボに対して優れた有効性を示したとする追加データを発表した。survodutideは、代謝機能の制御に重要な GLP-1 受容体とグルカゴン受容体の両方を活性化するグルカゴン/GLP-1 受容体 dual agonist である。
4.8 mg の用量で試験を終了した人は、約 19%の体重減少の目標を達成した。以前に発表されたように、計画された治療解析では、4.8 mg の用量に無作為に割り付けられたすべての患者でほぼ 15%の体重減少が実証された。survodutide による体重減少は 46 週目でもプラトーに達しておらず、治療期間を長ければ更なる体重減少が達成できる可能性があることが示唆された。

GIP/GLP-1受容体デュアル作動薬による体重減少効果

 06/04, LLY, GIP/GLP, Obesity

Lilly's SURMOUNT-1 results published in The New England Journal of Medicine show tirzepatide achieved between 16.0% and 22.5% weight loss in adults with obesity or overweight

リリーのSURMOUNT-1試験においてチルゼパチドが肥満または過体重の成人で16.0%〜22.5%の体重減少を達成したとの結果がニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに掲載された。

（参考）リリーが開発したGIP/GLP-1受容体デュアル作動薬マウンジャロ（Mounjaro、チルゼパチド）は本年（2022年）５月に2型糖尿病患者の血糖コントロールを適応症として初回承認された。競合するノボノルディスクのGLP-1作動薬セマグルチドは2型糖尿病に対する注射剤オゼンピック（2021年 47億ドル）と経口剤リベルサス（37億ドル）、および抗肥満薬Wegovy（売上高は不明）の3製品で合計は１兆円に達する勢いである。一方、リリーのGLP-1作動薬トルリシティの2021年売上は28％増加と好調ながら65億ドルにとどまっている。リリーにとってはA1c（血糖値）と体重減少でチルゼパチドを特徴づけた上でトルリシティとの合計でノボノルディスク製品に匹敵する1兆円を達成することが当面の目標となりそうである。

体重管理を目的とする初めての週一回投与 GLP-1治療薬

 06/04, Novo, GLP-1, Obesity

Wegovy™ (semaglutide 2.4 mg), the first and only once-weekly GLP-1 therapy for weight management, approved in the US

• ウェゴヴィー（セマグルチド 2.4mg）は体重管理を目的とする初めての週一回投与GLP-1治療薬として米国で承認された。

GLP-1アゴニストとして初めての経口剤をFDAが承認

Rybelsus® (semaglutide tablets), the first GLP-1 in a tablet approved in the US

糖尿病治療薬として急拡大するGLP-1アナログ製剤の初めて経口剤となる「ライベルサス」をFDAが承認した。注射剤市場では最大製品のビクトーザ（ノボノルディスク）38憶㌦をトルリシティ（リリー）32憶㌦が急追中。Novoは経口剤の価格を1日1回１錠26ドルとした。１か月間の費用は１日１回皮下注のビクトーザ（900ドル）と同水準となる。経口剤の売上高が4000億円に達する可能性は十分。

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Novo Nordisk, GLP-1 analog, Route of administration

GLP-1アナログ製剤リラグルチドを肥満症治療薬とする申請に対してFDA諮問委員会が承認を勧告

ノボ ノルディスクのヒトGLP-1アナログ製剤リラグルチド（一般名）はすでに２型糖尿病治療薬ビクトーザ（Victoza）として承認されており、日本でも販売されている。あらたな、肥満治療薬としての申請に対してFDAの内分泌・代謝薬諮問委員会（EMDAC）は14対1の賛成多数で承認を勧告した。製品名はSAXENDAとなる予定。

１日最大用量は、２型糖尿病では1.8mgだが肥満症では3mgへと増加する。両投与量を比較した臨床試験では副作用としての低血糖発生率に差は認められなかった。また、SAXENDAの総合的なベネフィット・リスク評価に関してEMDACは心血管系への影響などを考慮したうえで、問題なしと判断した。

SAXENDAの承認効能

「肥満度指数（BMI）が30以上」、あるいは「27以上で1つ以上の合併症を有する」人の長期的体重管理。

PAR コメント： エーザイが提携するArena社の抗肥満薬ロルカセリン（製品名BELVIQ）は2012年6月にFDA承認を取得した。FDAが抗肥満薬を承認するのはロシュの脂肪吸収阻害剤XENICAL以来13年ぶりだった。その直後の7月にはVivus社のQSYMIAも承認された。一方、武田薬品がOrexigen社と提携したCONTRAVEは開発段階ではBELVIQとQSYMIAに先行していたが承認審査が難航していた。しかし最近になってFDAはCONTRAVEについても承認を決定した（9月10日）。肥満症を引き続きアンメット・メディカル・ニーズと位置付ける米国の状況がうかがわれる。米国ではBMI（Body Mass Index）が 30以上の人の割合が日本の約10倍であり、30％を超えている。

重篤な高トリグリセリド血症の治療薬としてアストラゼネカのEPANOVAをFDAが承認

EPANOVA は中性脂肪（TG、トリグリセリド）のレベルが 500 mg/dL以上の成人の重篤な高トリグリセリド血症治療薬として承認された。主成分は遊離脂肪酸omega-3-carboxylic acidsであり、持田製薬のエパデールとほぼ同じ組成。承認はNME でなく、Type 5 のNew formulation またはNew manufacturer に分類されている。用法用量は食事の有無とは関係なく、1 日最低2 カプセルを服用するが、選択肢として2 グラム(2 カプセル)または4 グラム(4 カプセル)服用する。

中性脂肪（TG）は血中に見出される脂質の1 種で体のエネルギー源として重要である。一方で、トリグリの非常に高レベルの患者(重篤な高トリグリ血症)は血中の脂肪が多すぎて重篤な合併症を発症し易い状況にある。米国では約400 万人が重篤なトリグリ血症に罹患しており、肥満や糖尿病のようなそれに伴う発症数が増加している。EPANOVA は、ドラマティックに患者の服用の負担を増すことなく、症状を効果的に管理できる選択肢を医師に提供できる高純度の遊離脂肪酸である。

PAR　コレステロール低下剤クレストールはGalaxy試験と呼ばれた大規模な市販後臨床試験を駆使して市場を拡大し、アストラゼネカの最大製品となった。しかし、2013年売上高（56億ドル）は前年比10%減少して60億ドルを割り込み、グローバル製品ランキングは７位から12位へ低下している。これまで、高脂血症治療薬市場で築き上げてきた優位性をEPANOVAでどこまで維持できるか注目される。

抗肥満薬CONTRAVEの患者組み入れが順調、武田薬品が提携するOrexigen社の株価は20%上昇 [9/7]

抗肥満薬CONTRAVEはFDAの非承認通知（CRL）から１年を経て今年２月に心血管系リスクを評価する追加臨床試験を開始した。患者組入れは順調で予定より１年早く年内に完了する見通し。この発表でOrexigen社の株価は20%上昇、５ドル台を回復した。今年２月にFDAとのSPA（Special Protocol Assessment）合意が発表されるまでは３ドルを下回っていた。

エーザイが提携するArena社の抗肥満薬ロルカセリン（製品名BELVIQ）をFDAが承認

抗肥満薬BELVIQ　は　5月のFDA諮問委員会で承認勧告され、予定通りの承認。エーザイが米州20カ国で販売、米国アナリストの間ではピーク時20億ドル（1600億円）という予想もある。BELVIQと開発競争を繰り広げてきた２品目のうちVivus社のQSYMIAも7月18日に承認された。FDAが抗肥満薬を承認するのはロシュの脂肪吸収阻害剤XENICAL以来13年ぶり。相次いで承認された２品目はどちらも2009年末に申請→諮問委員会の非承認勧告→FDAの承認見送り（CRL）→再申請→承認へと、初回申請からは3年近くを要した。 今なお未承認のOrexigen社のCONTRAVEの方が当初は順調だったがFDAは11年1月に諮問委員会の承認勧告に反してCRLとし、１年後の今年２月に心血管系リスクを評価する追加臨床試験のSPA（Special Protocol Assessment）に合意した。患者組み入れは順調で13年に再申請、14年の承認となりそうだ。 CONTRAVEは既存製品として安全性が確立している２つの成分、オピオイド系の食欲抑制剤ナルトレキソンと抗うつ薬ブプロピオンの合剤。一方、QSYMIAも既発売２成分の合剤だが食欲抑制剤フェンテルミンには心拍上昇、抗てんかん薬トピラマートには催奇形性が懸念されていた。BELVIQの成分ロルカセリンは脳内セロトニン受容体を刺激する新規化合物で、一般論では未知の副作用もあり得た。 この状況で武田薬品が北米販売権を取得したCONTRAVEは最もリスクが少ない選択だった。一方、エーザイがBELVIQで支払った一時金5000万ドル（40億円）はCONTRAVEと同額。エーザイの幸運が際立つ結果となった。

エーザイが提携する抗肥満薬lorcaserinを米国FDAの諮問委員会が承認勧告 [5/12]

抗肥満薬lorcaserinの承認をFDA諮問委員会が18対4で勧告。Arena社の株価は1日で74%上昇、エーザイは提携地域をブラジル、メキシコ、カナダを含む米州20カ国に拡大する新たな契約を締結した。競合する抗肥満薬CONTRAVEを開発中のOrexigen社の株価も19%上昇した。武田薬品は北米でのCONTRAVEの独占販売権を保有している。