アストラゼネカ, 細胞並びに遺伝子治療の強化に向け Cellectis と提携契約と投資契約を締結

アストラゼネカは、オンコロジー、免疫学、希少疾患など、アンメットメディカルニーズの高い分野における次世代治療法の開発を加速するため、臨床段階のバイオ企業 Cellectis と提携および株式投資契約を締結したと発表した。契約条件に基づいて、アストラゼネカは、Cellectis 独自の遺伝子編集技術と製造能力を活用して、新しい細胞および遺伝子治療製品をデザインし、この分野で成長を続けるアストラゼネカ の製品群を強化する。契約の一環として、25 の遺伝子標的をアストラゼネカが独占的に確保し、そこから最大 10 の候補製品を開発に向けて探索評価を試みることができる。アストラゼネカは、細胞および遺伝子治療における独自の専門知識を基盤に、より多くの癌患者に細胞治療を提供し、希少疾患に対する遺伝子医療を進歩させるという自社目標の一環として、これまでに複数のパートナーシップでの提携と株式投資を通じてその能力を強化してきた。

治験段階の T 細胞エンゲージャーをめぐる企業買収

 08/11, AZN, M&A

Acquisition of TeneoTwo for its clinical-stage T-cell engager completed

• アストラゼネカは先に買収していたテネオ社に関連する TeneoTwo の買収を完了し、治験段階の T 細胞エンゲージャーを取得した。

免疫チェックポイント作動薬の開発をめぐるM&A

 08/04, Gilead, M&A

Gilead Sciences to Acquire MiroBio – Acquisition Provides Gilead with MiroBio’s Pipeline of Immune Checkpoint Agonists and Proprietary Discovery Platform –

• ギリアド・サイエンシズはミロバイオ社（MiroBio） を買収し、免疫チェックポイント作動薬の開発パイプラインおよび独自の研究基盤を取得した。

アステラス製薬とSutro、革新的抗体-薬物複合免疫賦活薬(iADC)創製に戦略的提携契約締結

アステラス製薬(アステラス)は、Sutro Biopharma, Inc.(Sutro)と、抗体-薬物複合免疫賦活薬(immunostimulatory Antibody-Drug Conjugates；iADC)の共同研究・開発に関する全世界における戦略的提携およびライセンスに関する契約を本日締結した。
Sutro の抗体-薬物複合技術と、アステラスの癌領域におけるグローバルな研究開発能力を組み合わせ、次世代モダリティiADC の治療薬創製を目指す。免疫チェックポイント阻害剤を含む主要な癌免疫療法の課題は、免疫細胞が浸潤しづらい癌微小環境下にある非炎症性腫瘍に対して効果が得難いことである。既承認免疫チェックポイント阻害剤の単剤投与による有効性は、様々な癌種においてわずか20%程度とされている。
免疫を活性化する免疫賦活剤に加え、免疫原性細胞死(immunogenic cell death)を誘導する抗癌剤を抗体に結合させたiADC は、より強力な抗癌作用を発揮する可能性を有している。Sutro は、抗体と薬物を結合させる高度な技術と、候補となる抗体および結合可能な抗癌剤、免疫賦活剤を有している。アステラスは、グローバルでの抗体及び低分子化合物の研究・開発及び商業化能力の強みを有している。iADC は、現在有効な治療法のない癌患者に新たな治療の選択肢を提供する可能性を秘めている。

ギリアドとDragonfly、癌と炎症領域におけるTri -Specific NK 細胞療法の共同開発契約締結

ギリアドとDragonfly Therapeutics (Dragonfly)は、癌および炎症領域の新規治療法の開発を目指して、Dragonfly の新規NK 細胞エンゲージメントによる複数の免疫療法を進める戦略的提携契約を締結したと発表した。NK 細胞エンゲージメントは、チェックポイント阻害剤に耐性および難治性の腫瘍、ならびに炎症などの他の疾患領域における可能性を含む、広範囲の癌種に対する可能性を秘めた新しい作用機序を有している。
契約に基づいてギリアド は、5T4 を標的とする前臨床試験段階にある免疫療法プログラムDF7001 について、Dragonfly からグローバルな独占的ライセンスを取得する。この契約はまた、特定の前臨床開発完了後、Tri-specific NK Engager Therapies (TriNKETs) 技術を使用して新たなNK 細胞エンゲージメントプログラムの開発と商業化の独占的グローバルな権利をライセンス供与するオプション権をギリアドに付与する。

DF7001 は、癌細胞に対するNK および細胞傷害性T 細胞を活性化し殺細胞活性を誘導するように設計されたTriNKET である。DF7001 のターゲットは5T4 で、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌など、いくつかの癌の予後不良に関連する腫瘍増殖をサポートする癌細胞と間質細胞に発現するタンパク質である。DF7001 は、腫瘍細胞、癌関連線維芽細胞、癌幹細胞などの5T4+発現細胞の死滅を引き起こす可能性がある。このプログラムは、2023 年前半にIND の申請を行う予定。

ノバルティス、BeiGeneTIGIT 阻害剤ociperlimab に関する提携で癌免疫療法のパイプライン強化

ノバルティス は、BeiGene, Ltd.とociperlimab(BGB-A1217)に関するOption、Collaboration 及びLicense 契約を締結し、癌免疫療法における研究開発活動を拡大した。
Ociperlimabは、後期開発段階にあるTIGIT 阻害剤で、TIGIT タンパク質受容体をブロックする新しいクラスの抗癌療法である。ociperlimab は現在、2 本の第3 相臨床試験で進行性非小細胞肺癌に対する評価を進めており、広範囲の固形癌に対して新たな試験が進行中である。その開発はPD-1 阻害剤tislelizumab のノバルティスの開発計画を補完するものである。初期臨床試験でTIGIT 阻害剤は、肺癌、食道癌、胃癌、乳癌、黒色腫などの幅広い固形癌に対して有効となる可能性が示唆されている。

PARライブラリー ＞ TIGIT

武田薬品, 固形癌に対する同種γδ T 細胞療法の開発加速に向けGammaDelta Therap.を買収

武田薬品は、免疫療法剤としてのヒト組織常在型γδ T 細胞療法がもつユニークな特性の探索に特化した英国企業GammaDelta Therapeutics Ltd.(GammaDelta)を買収するoption 権を行使したと発表した。今回の買収により、武田薬品は、GammaDelta の同種可変δ1(Vδ1) γδ T 細胞療法の基盤技術(platforms)を取得する。
当該契約において武田薬品は、GammaDelta の新規γδ T 細胞療法platforms の開発を進め、GammaDelta の株式を取得し、同社買収の独占的option 権を取得した。本買収は、2022 年度Q1 の完了を予定している。
自然免疫反応は、様々な機序や、γδ T細胞やNK 細胞をはじめとする多種多様な細胞がオーケストラのように連携し、疾患と戦う生体防御機構の第一線として活動する仕組みで、これを活用すれば、免疫の監視から逃れる能力をもつ癌の克服に役立つと考えられている。GammaDelta の細胞療法platforms には、血液癌および固形癌の治療を目的とするγδ T 細胞に基づく血液由来および組織由来の同種免疫療法を作成する目的で構築された技術を含んでいる。

BioNTech, Kite のneoantigens TCR 細胞療法R&D Platform と製造施設(ゲティスバーグ)買収

BioNTech SE (BioNTech)とGilead Sciences のKite は本日、BioNTech がKiteの米国メリーランド 州ゲティスバーグにある固形癌ネオアンチゲンT 細胞受容体(TCR) のR&D Platform と臨床試験用被験薬製造施設を買収するための購入契約を締結したと発表した。BioNTech が買収する米国メリーランド 州ゲティスバーグの製造施設は、米国における臨床試験をサポートする生産能力を有しドイツIdar-Oberstein にあるBioNTechの既存の細胞療法の製造施設を補完する。本施設は、CAR-T 細胞増幅mRNA Vaccine(CARVac)およびNEOSTIM Platform に基づく抗癌剤開発候補、及び新たに取得した個別のネオアンチゲンTCR プログラムを含む、BioNTech の新たな細胞療法のパイプラインの拡大をサポートする。
TCR 療法とは、 腫瘍を認識して標的とするために患者の免疫系をリダイレクトするように設計された細胞性免疫療法の一種である。細胞表面の抗原を認識するCAR とは対照的に、TCR 療法では、細胞内抗原と細胞外抗原の両方からpeptide 断片を認識できるTCRを発現するように個別のT 細胞のエンジニアリングが関与することになる。複雑なTCR 療法は固形癌の治療においてより効果的である可能性がある。

GSK･iTeos、抗TIGIT 抗体EOS-448 次世代癌免疫併用療法を目指し開発・商業化提携契約

GlaxoSmithKline plc(GSK)とiTeos Therapeutics(iTeos)が、癌患者の潜在的な治療法として現在第1 相試験で開発中の抗TIGIT モノクローナル抗体EOS-448 の共同開発および共同商品化契約を締結した。
CD226 チェックポイントAxisの一部を構成するTIGIT は、前臨床データと第2 相無作為化臨床試験に基づいて、次世代の癌免疫療法の有望な標的としての可能性を示している。TIGIT は、NK 細胞、細胞傷害性T 細胞、メモリーT 細胞およびTreg に発現する免疫チェックポイント受容体である。この提携により、GSK は、TIGIT、CD96、およびPVRIG の3 つのCD226 チェックポイントAxis の全てを相乗的に標的とする抗体にアクセスできる独自のポジションを確保した。

抗LAG-3抗体relatlimab＋nivolumab、未治療転移性/切除不能悪性黒色腫に有意なPFS改善

5月19日、Bristol Myers Squibbが、抗LAG-3抗体relatlimab＋抗PD-1抗体nivolumabの固定用量併用療法(併用療法)が、OPDIVO単剤療法(単剤療法)と比較して、未治療の転移性または 切除不能な悪性黒色腫患者において有意に無増悪生存期間(PFS)を改善したと発表した。抗LAG-3抗体を評価した第3相臨床試験データの初めての公表である。

この併用療法は、確立された標準療法であるOPDIVOの単剤療法と比較して、統計学的に有意、かつ臨床的に意義のあるベネフィットを示した。データにより、LAG-3とPD-1を併せて阻害することで、患者の予後の改善につながることが示された。今回のデータは、2021年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会にて、口頭発表される。

1. LAG-3：
リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)は、effectorーT細胞および制御性T細胞(Treg)に発現する細胞表面分子であり、T細胞の応答、活性化および増殖を制御する機能を有している。非臨床試験において、LAG-3を阻害することにより、疲弊したT細胞のeffector機能が回復し、抗腫瘍応答を促進する可能性があることが示唆されている。初期の研究では、LAG-3を他の補完的免疫Check pointと併せて標的とすることが、抗腫瘍免疫活性をより効果的に高めるための重要な方策である可能性が示唆されている。

2. RELATIVITY-047(CA224-047)試験：
本試験は、未治療の転移性または切除不能悪性黒色腫患者を対象に、併用療法を単剤療法と比較評価した国際共同、無作為化、二重盲検、第2/3相臨床試験である。本試験の主要評価項目は、盲検下独立中央評価委員会(BICR)の評価による無増悪生存期間(PFS)で、副次評価項目は全生存期間(OS)および奏効率(ORR)である。患者714人が、relatlimab 160 mgとnivolumab 480 mgの固定用量配合剤での併用療法群、またはOPDIVO 480 mgの単剤療法を4週間間隔で点滴静注群に無作為に1：1に割り付けられた。副次評価項目であるOSおよびORRの追跡調査は進行中。

3. 有効性：
併用療法は、転移性悪性黒色腫において、統計学的に単剤療法を上回るベネフィットを示した初めてのレジメンである。PFSの中央値は、併用療法群で10.12カ月 (95%CI: 6.37-15.74)、単剤療法群では4.63カ月(95% CI：3.38 - 5.62)で、併用療法群で有意に延長した[ハザード比(HR)=0.75, 95% CI：0.62 - 0.92, p=0.0055]。併用療法群のPFSのベネフィットは、初回スキャン時の早い段階から認められ、追跡調査の期間中、一貫して示された。探索記述的解析において、併用療法は、あらかじめ定義されたサブグループおよび層別化因子にかかわらずPFSを有意に延長した。

4. 安全性：
併用療法の安全性プロファイルは管理可能であり、relatlimabとnivolumabでこれまでに報告されたものと一貫していた。同併用療法に関して単剤療法と比較して、新たな安全性シグナル、または臨床的に重要な新たな事象は認められなかった。グレード3～4の薬剤関連の有害事象が、併用療法群の18.9%、単剤療法群の9.7%に発現した。投与の中止につながる薬剤関連有害事象が、併用療法群の14.6%、単剤療法群の6.7%に発現した。

5. BMSのCheck point阻害剤：
本併用療法は、第3相試験で患者に対するベネフィットを示した初めての抗LAG-3抗体である。BMSにとって、3つ目のCheck point阻害薬(抗PD-1および抗CTLA-4と併せて)になる。(完)

(主な出典：https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Announces-LAG-3-Blocking-Antibody-Relatlimab-and-Nivolumab-Fixed-Dose-Combination-Significantly-Improves-Progression-Free-Survival-vs.-Opdivo-nivolumab-in-Patients-with-Previously-Untreated-Metastatic-or-Unresectable-Melanoma/default.aspx

サノフィ、抗OX40L KY1005 をパイプラインに追加するためのKymab の買収を成功裏に完了

サノフィ は、主要な免疫系制御因子OX40L を標的とする完全ヒトモノクローナル抗体KY1005 をパイプラインに追加するKymab Group Ltd(Kymab)の買収が無事完了したと発表した。今回の買収により、既定の領域でbest-in-class の治療を追求するという同社の戦略に沿った、免疫学におけるサノフィ の主導的な存在感に基づいて構築を継続していく。KY1005 に対して完全なグローバルな権利を取得する。
Kymab のパイプラインにはICOS 作動性モノクローナル抗体のオンコロジー品目KY1044も含まれており、現在、抗PD-L1 抗体との併用で第1/2 相試験段階にある。

アステラス製薬とKaliVir、全身投与型腫瘍溶解性 virus VET2-L2 の共同研究開発契約締結

アステラス製薬は、KaliVir Immunotherapeutics LLC(KaliVir)と、癌免疫療法のための静脈内投与が可能な腫瘍溶解性virus VET2-L2 および2 番目となる後続の開発候補品の共同研究開発および商業化に関する全世界における独占的ライセンス契約を締結した。今回の契約により、KaliVir が有する腫瘍溶解性ウイルスに関する高い専門性とアステラス製薬が有する新薬開発能力およびグローバルビジネスにおける豊富な経験を活かした新たな癌免疫療法の創出を目指している。
KaliVir は、遺伝子組換え vacciniavirus を用いた独自の技術基盤を持ち、複数の導入遺伝子を搭載した全身投与型腫瘍溶解性virus VET2-L2 をリードプログラムとして開発している。VET2-L2 は、静脈内投与により全身の腫瘍に到達し、腫瘍細胞を直接破壊すると同時に癌免疫を活性化させることで腫瘍細胞を破壊する。静脈内投与により腫瘍に到達するため、腫瘍内投与の複雑な手順を必要とせず、表層化していない腫瘍や直接のアクセスが難しい部位の腫瘍にも効果が期待でき、より多くの癌患者の治療への適応が期待できる。なお、VET2-L2 は、現在、前臨床の開発段階にある。

B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とする多発性骨髄腫治療薬をアッヴィが導入

Nov 21, 2019

AbbVie, Collaboration, Multiple myeloma, T-cell engaging

• Harpoon Therapeutics and AbbVie Announce Licensing and Option Collaboration to Advance HPN217, Harpoon’s BCMA-Targeting TriTAC®, and Expand Existing Discovery Collaboration
• アッヴィとハープーン（Harpoon）はB細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするTriTAC新薬候補HPN217の導入（ライセンシング）および提携オプション、さらに契約中の共同探索提携を拡大することを発表した。

（参考）
アッヴィは2017年10月、三重特異性T細胞活性化構造体 TriTAC（Tri-specific T cell Activating Construct）技術を開発中のハープーン（Harpoon）と提携契約を結んだ。アッヴィの研究段階にある腫瘍免疫治療標的とTriTAC技術を組み合わせ、新規の治療薬候補を探索することを目標としていた。その後２年間を経て初めての新薬候補となる、多発性骨髄腫（MM）を標的とするHPN217について、総額５.1憶㌦（550億円）のライセンス導入契約が締結された。また現在の共同探索契約を拡大し、アッヴィは６個を上限として追加の新薬候補を選別して共同研究対象にできるオプション権を獲得した。各候補物質のオプション行使に際して、ハープーンは一時金および開発・申請・販売段階のマイルストーン（総額3.1憶㌦、340億円）およびグローバル売上高に応じたロイヤリティ収入を受け取ることができる。

リリーは転移性すい臓がんに対するフェーズ３試験において主要評価項目とした全生存期間を達成できなかったと発表

Oct 16, 2019　Lilly, Pancreatic cancer, IL-10, Setback

Lilly Announces Phase 3 Study in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer Did Not Meet Primary Endpoint of Overall Survival

PEG化インターロイキン-10製剤ペギロデカキン（pegilodecakin）は転移性すい臓がんに対するフェーズ３試験において主要評価項目とした全生存期間を達成できなかった。本剤はリリーが昨年（2018年）５月に16憶㌦（1800億円）を投じて買収したARMO社のパイプラインで最も注目されていた腫瘍免疫抗がん剤である。

First-In-Class 免疫checkpoint 阻害薬BI 765063(OSE-172)の第1 相試験で最初の患者に投与

ベーリンガーインゲルハイム（BI）とOSE Immunotherapeutics SA(OSE)が開発中のfirst-in-class の抗SIRPαモノクローナル抗体(mAb) BI 765063(OSE-172) を、初めてヒトに投与する第1 相臨床試験で、最初の患者に投与されたと発表した。
本臨床試験は、骨髄系細胞を標的とする免疫チェックポイント 阻害薬(CPI) BI 765063 を単剤、またBI の開発中のT 細胞免疫CPI 抗PD-1 mAb BI 754091 との併用投与の用量設定試験である。
BI 765063 は、SIRPαリガンドのCD47 がSIRPαに結合するのを阻害することによって、マクロファージ や樹状細胞などの骨髄系細胞の抗腫瘍活性を低下させる細胞のシグナル伝達を阻害する。2019 年3 月、OSE は、進行性固形癌患者においてBI 765063 を評価する第I 相試験の臨床試験実施許可をフランスとベルギー当局から取得した。

マクロファージチェックポイント阻害抗CD47 抗体Hu5F9-G4 のAML/MDS の第1b 相試験

Forty Seventy, Inc が開発中のfirst-in-class の抗C47 抗体Hu5F9-G4 について、アザシチジン(AZA)との併用療法による急性骨髄性白血病(AML)および骨髄異形成症候群(MDS)患者に対する第1b 相試験の最初の試験結果をASCO 2019)で報告した。
Hu5F9-G4(5F9)は、CD47 を標的とする抗体で、マクロファージの免疫チェックポイントである。CD47 は、血球細胞がマクロファージ、樹状細胞等の貪食細胞の攻撃から細胞を守る蛋白質で、赤血球、血小板、リンパ球等の血球細胞表面に存在し、AML/MDS、NHL(非ホジキンリンパ腫)、および乳癌などの固形癌細胞で過剰発現が知られている。CD47 が過剰発現する癌細胞では、CD47 がマクロファージのSIRPα(阻害受容体シグナル制御蛋白α)と結合し“Don’t eat me”のシグナルで貪食から逃れ、免疫系の攻撃を回避している。CD47 は、AML モデルで癌細胞の食作用を誘発し、白血病幹細胞(LSC)の放出を阻害する。アザシチジン(AZA)は、AMLに“eat me”シグナルを誘導し5F9 と相乗作用を示して食作用を増強する。本試験において、AML/ MDS 患者における5F9 の単剤またはAZA との併用による安全性/有効性を検証したところ、5F9 単独またはAZA との併用でMTD に達することなく忍容性は良好であった。また、5F9 はAZA の毒性を増強しなかった。25 人の有効性評価可能な患者において、8/15(53%)の未治療のAML/MDS 患者は、5F9 ＋AZA によりCR/CRiはAML で5/10(50%)、MDS で3/5(60%)であたった。 1/10(10%)のR/R AML / MDS 患者は5F9の単剤に奏効性(MLFS；形態学的に白血病細胞が検出されない状態)を示した。ほとんどの5F9+AZA 奏効患者でLSC 頻度が減少/排除された。奏効患者の50%がフローサイトメトリーで検査した微小残存病変(MRD)は陰性を示した。 4/10(40%)のAML 患者はRBC 輸血非依存性となり、4/5(80%)のMDS 患者は血液学的改善を示した。

Kite/HiFiBiO、癌治療用ネオアンチゲン反応性T 細胞受容体の開発に関わる提携契約締結

Gilead Sciences の傘下にあるKite は単一B 細胞スクリーニングによる治療用抗体の創製に注力しているバイオ技術企業HiFiBiO Therapeutics(HiFiBiO)と、固形癌を含む種々の癌種の潜在的治療法に向けたネオアンチゲン反応性T 細胞受容体(TCRs)の創製をサポートする技術開発に関わる研究提携とライセンス契約を締結したと発表した。
Kite とHiFiBiO は、養子細胞療法に使用するために、共有抗原ならびにネオアンチゲン受容体を特定するために患者の検体からTCR レパートリーを詳細にスクリーニングできるハイスループットアプローチを構築するためにHiFiBiO が所有する単一細胞技術基盤を使用することに同意した。ネオアンチゲンは、より標的化された抗腫瘍活性を提示する、各患者の癌に固有の腫瘍特異的突然変異から生じる抗原の集まりである。

ブリストルマイヤーズが主催する国際腫瘍免疫ネットワーク（II-ON）

ブリストルマイヤーズが主催する国際腫瘍免疫ネットワーク（II-ON）にエール大学がんセンターが参加。
2018年2月26日 » Bristol-Meyers Squibb, Immuno-oncology, Academia

• 国際腫瘍免疫ネットワーク（II-ON）はブリストルマイヤーズが産学連携をめざして2012年に設立した。参加施設はジョンズホプキンズ大学、ダナファーバー研究所など、今回のエール大学を含めて15施設となる。

腫瘍溶解ウイルスを開発中のベンチャー企業をメルクが買収

メルク（MSD）は腫瘍溶解ウイルスを開発中のベンチャー企業ビラリティクス（Viralytics）を傘下に収めて腫瘍免疫パイプラインを拡充する。
February 21, 2018 » Merck, M&A, Immuno-oncology

• 腫瘍溶解ウイルス療法はアムジェンのIMLYGICが悪性黒色腫を適応症として2015年に承認されているが売上高は100億円に達していない模様。メルクが買収するViralyticsの開発品カタバタック（CAVATAC）はPD-１阻害薬キートルーダとの併用で悪性黒色腫、前立腺がん、肺がん、膀胱がんを対象にフェーズ１／２段階にある。

腫瘍変異負荷（TMB）と腫瘍免疫療法の有効性についてブリストルマイヤーズが意見表明

Pivotal Phase 3 CheckMate -227 Study Demonstrates Superior Progression-Free Survival (PFS) with the Opdivo Plus Yervoy Combination Versus Chemotherapy in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients with High Tumor Mutation Burden (TMB)
February 5, 2018

• 腫瘍変異負荷（TMB）が上昇している非小細胞肺がん患者の一次治療において、抗PD-1抗体オプジーボと抗CTLA-4抗体ヤーボイの併用治療は化学療法を上回る無増悪生存期間（PFS）を示した。ブリストルマイヤーズが実施した基軸フェーズ３試験CheckMate-227の成績。

Statement: Bristol-Myers Squibb Validates Predictive Role of Tumor Mutation Burden in Phase 3 CheckMate -227 Program in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer
February 5, 2018

• 腫瘍変異負荷による予測の有効性は非小細胞肺がんに対する一次治療を対象に実施したフェーズ３試験CheckMate-227において証明された。ブリストルマイヤーズが意見表明。