IL-6 拮抗剤投与のメタアナリシス、プラセボに対してCOVID-19 入院患者の死亡率を低減

WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Groupの欧州、南米、豪州、中国などの35 施設の研究者らが、IL-6 拮抗剤の投与と、COVID-19 入院患者の28 日間における全死亡率との関連性を評価したメタアナリシスの結果をJAMA 誌online 版(July 6, doi: 10.1001/jama.2021.11330)に発表した。解析結果から、IL-6 拮抗剤投与は、通常の治療やプラセボと比べて、COVID-19 入院患者の28 日間の全死亡率の低下と関連していた。IL-6 拮抗剤はトシリズマブ(アクテムラ)およびサリルマブ(ケブザラ)が使用されていた。
27 本の臨床試験に参加した合計10,930 人の患者 [年齢中央値；61 歳(範囲, 52-68 歳); 3560 人(33%)が女性]が含まれていた。28 日までに、IL-6 拮抗剤に無作為化された6,449 人の患者のうち、1,407 人が死亡、通常治療またはプラセボ投与に無作為化された4,481 人の患者では1,158 人が死亡した [集計OR、0.86 (95%CI；0.79-0.95); 固定効果メタアナリシスに基づくP = .003]。これは、通常治療またはプラセボ の推定死亡リスクの25%と比較して、IL-6 拮抗剤の絶対死亡リスク22%に相当する。対応する集計OR は、トシリズマブで0.83(95%CI；0.74-0.92; P <.001)、サリルマブ で1.08(95%CI；0.86-1.36; P = .52)であった。

ENSPRYNG、視神経脊髄炎スペクトラム障害に対する初の皮下治療薬としてEU 承認取得

ロシュは、中外製薬が創製したENSPRYNG(一般名：satralizumab)について、成人および12歳以上の青少年の抗aquaporin-4 抗体（AQP4-IgG）血清陽性、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)に対する初の皮下投与による治療法としてEC より承認を取得したと発表。
ENSPRYNGは、pH 依存的結合性ヒト化抗IL-6 受容体モノクローナル抗体で、中外製薬独自のリサイクリング抗体技術を適用した初めての薬剤である。視神経脊髄炎スペクトラム障害 (NMOSD：Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder）の主な原因であるIL-6のシグナル伝達を阻害することで、再発の抑制が期待される。視神経脊髄炎 (NMO：Neuromyelitis Optica)およびNMOSD 患者を対象にした2本の第3相国際共同試験で、免疫抑制剤によるベースライン治療との併用投与および単剤投与でそれぞれ主要評価項目を達成した。ENSPRYNG はこれまでに日本、米国、カナダ、スイスで承認されており、欧州では2019 年にEMA より承認申請が受理されている。本剤の自己注射（4週ごとの皮下投与）により在宅治療が可能になる。

抗IL-6 受容体モノクローナル抗体による視神経脊髄炎スペクトラム障害の治療

ロシュグループのジェネンテックは、中外製薬創製のpH 依存的結合性ヒト化抗IL-6 受容体モノクローナル抗体エンスプリング(一般名：サトラリズマブ)について、抗アクアポリン-4 抗体陽性の視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)に対する新規作用機序を有する治療薬として米国FDA から販売承認を取得したと発表した。
エンスプリングは中外製薬が創製した、pH 依存的結合性ヒト化抗IL-6 受容体モノクローナル抗体で、中外製薬独自のRecycling 抗体技術を初めて適用している。NMOSD の主要原因であるIL-6 シグナル伝達を阻害することで、NMOSD の再発を抑制するとされている。エンスプリングはこれまでに、カナダ、日本、スイス の3 カ国で承認さいる。EU においてはNMOSD に対して希少疾病用医薬品の指定を受け、2019 年にEMAにより販売承認申請(MAA)が受理されている。

インターロイキン６（IL-6）阻害薬によるCOVID-19治療

07/29 Roche, IL-6 inhibitor, COVID-19

• Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia -- ... the phase III COVACTA study did not meet its primary endpoint of improved clinical status in hospitalised adult patients with severe COVID-19 associated pneumonia.

新型コロナウイルス肺炎の重症入院患者を対象としたフェーズ３臨床COVACTA試験の最新成績をロシュが発表した。主要評価項目とした症状改善、副次項目とした治療４週目の死亡率もともに統計的な有意差が得られなかった。しかし、治癒患者では退院までの期間が短縮される傾向が確認された。

（参考）致死的なサイトカイン・ストームに対するインターロイキン６（IL-６）阻害薬による免疫抑制効果が期待されていたが、同様にサノフィのKevzaraも米国で実施した臨床試験が失敗した（７月２日）。これまでに臨床試験で有効性を証明できた治療薬（ワクチンを除く）はギリアドのレムデシビルだけである（発表4/29、FDA承認5/1）。

COVID-19肺炎に対するアクテムラとレムデシビルの併用

05/28 Roche, COVID-19, IL-6
Roche initiates phase III clinical trial of Actemra/RoActemra plus remdesivir in hospitalised patients with severe COVID-19 pneumonia

• Roche is also close to completing enrollment of a global randomised, double-blind, placebo-controlled phase III clinical trial of Actemra®/RoActemra® (tocilizumab) in hospitalised patients with severe COVID-19 pneumonia (COVACTA), with results expected this summer.

RocheはCOVID-19肺炎の重症入院患者を対象としてアクテムラとレムデシビルの併用による第III相臨床試験を開始した。また、アクテムラ単独投与による無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験は患者登録を完了しつつあり、この夏に結果が予想される。

FDA、重症COVID-19 肺炎に対するGenentech のアクテムラ の第3 相試験の実施を認可

ロシュ のグループ企業Genentech は、同グループの中外製薬と大阪大学が共同開発したヒト化抗ヒトIL-6 受容体モノクローナル抗体ACTEMRA(US)/ROACTEMRA (EU)(一般名：トシリズマブ)(遺伝子組換え)について、米国生物医学先端研究開発局(BARDA)と共同で実施する無作為化、二重盲検、placebo 対照第3 相臨床試験の実施について、FDA の承認を取得した。同試験では、重症COVID-19 肺炎による成人入院患者におけるアクテムラ静注と標準的な医療措置の併用の安全性および有効性を評価する。主要評価項目および副次評価項目には、臨床状態、死亡率、人工呼吸器および集中治療室（ICU）等が含まれる。患者は無作為化後60 日間追跡され、有効性の初期の証拠を検証するために中間解析が実施される予定である。これは、この状況におけるアクテムラの最初のグローバルな臨床試験で、米国を含む全世界で約330 人の患者を目標として、4 月初旬に可及的早期に患者登録を開始する予定である。

重症COVID-19肺炎に対する抗IL-6受容体抗体の臨床試験

03/19 Roche, COVID-19, IL-6 inhibitor
Roche initiates Phase III clinical trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 pneumonia

ロシュは重症COVID-19肺炎の入院患者にたいするアクテムラのフェーズ３試験を開始する。FDAのBARDA（Biomedical Advanced Research and Development Authority）部門と共同でプラセボ対照の二重盲検P3試験COVACTAを実施しする。４月中に開始し、米国を含む全世界で330症例を登録する。

抗IL-6レセプターリサイクリング抗体サトラリズマブのP3試験結果

12/02 Roche, IL-6 inhibitor, Ophthalmic disease, Multiple sclerosis

• Positive phase III results for Roche’s satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder published in the New England Journal of Medicine ロシュが視神経脊髄炎スペクトラムの治療薬として開発したサトラリズマブ（satralizumab）のフェーズ３試験結果がNew England Journal of Medicine (NEJM) 誌に掲載された。

（参考）

サトラリズマブは中外製薬が創製したヒト化抗IL-6レセプターリサイクリング抗体である。昨年（2019年）10月末に欧米での承認申請が受理されている。承認されるとトシリズマブ（2010年、製品名アクテムラ、中外製薬）、シルクマブ（2014年、製品名SYLVANT、ヤンセン）、サリルマブ（2017年、製品名ケブザラ、サノフィ）につづく４番目のIL-6阻害薬となる。IL-6阻害薬の2018年世界売上はアクテムラが2200億円、ケブザラが100億円、ヤンセンのSYLVANTは開示基準に達していない模様。

ロシュが提出したサトラリズマブの承認申請をFDAとEMAが受理

Oct 30, 2019   Roche, IL-6 inhibitor, Ophthalmic disease, Neuroscience

Roche’s marketing applications for satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder accepted for review by EMA and FDA

ロシュが視神経脊髄炎スペクトラムの治療薬として提出したサトラリズマブ（satralizumab）の承認申請をEMAとFDAが受理した

サトラリズマブは中外製薬が創製したヒト化抗IL-6レセプターリサイクリング抗体である。承認されるとトシリズマブ（2010年、製品名アクテムラ、中外製薬）、シルクマブ（2014年、製品名SYLVANT、ヤンセン）、サリルマブ（2017年、製品名ケブザラ、サノフィ）につづく４番目のIL-6阻害薬となる。IL-6阻害薬の2018年世界売上はアクテムラが2200億円、ケブザラが100億円、ヤンセンのSYLVANTは開示基準に達していない模様。

抗IL-6 受容体Recycling 抗体satralizumab 視神経脊髄炎関連疾患にFDA がBT 指定（12月19日）

中外製薬が開発中のヒト化抗IL-6 受容体Recycling 抗体satralizumab(SA237)について、FDA が視神経脊髄炎(NMO: Neuromyelitis Optica)及び視神経脊髄炎関連疾患(NMOSD: Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder)に対して画期的治療法(BT：Breakthrough Therapy)に指定した。中外製薬創製品に対するBT 指定は、4 品目・7 回目の指定となる。

サリルマブ（販売名：Kevzara ケブザラ）をFDAが承認

Sanofi and Regeneron Announce FDA Approval of Kevzara® (sarilumab) for the Treatment of Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis in Adult Patients

May 22, 2017   Sanofi, Rheumatoid arthritis, IL-6 receptor antibody

• サノフィの抗IL-6受容体抗体サリルマブ（販売名：Kevzara ケブザラ）をFDAが承認。適応症は中等度から重度の関節リウマチ、抗IL-6受容体抗体として先行する中外製薬のアクテムラにとって初めての競合品となる。

アクテムラを巨細胞性動脈炎の治療薬としてFDAが承認

FDA approves Roche’s Actemra/RoActemra (tocilizumab) for giant cell arteritis

23 May 2017   Roche, anti-IL-6 receptor antibody, Autoimmune disease

• 中外製薬（ロシュグループ）のアクテムラを巨細胞性動脈炎の治療薬としてFDAが承認。

サノフィの抗 IL-6R 抗体 KEVZARAを抗リウマチ薬としてFDAが承認

サノフィと Regeneron Pharmaceuticals, Inc.(Regeneron)が共同開発中の抗 IL-6R 抗体 KEVZARA (一般名：sarilumab)注射用製剤について、1剤又はそれ以上の メトトレキサート(MTX)のような疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)の治療で十分な効果が得られない、又は不耐の成人の中等度～重度の活動性関節リウマチ(RA)治療薬としてFDA から承認を取得した。sarilumab は、IL-6受容体(IL-6R)に結合するヒトモノクローナル抗体(mAb)で、IL-6R を介したシグナル伝達系を阻害する。
今回 の承認は、従来の治療法では効果不十分な中等度～重度の活動性 RA の成人患者約 2,900 人のデータに基づいている。2本のピボタル第 3 相臨床試験では、sarilumab＋DMARDs 併用療法は、中等度～重度の活動性 RA 患者に対して、統計学的有意差を以って臨床上意義ある改善が認められた。BLA の初回申請は 2015年 10月30日、2016年 10月 28日に CRL 発行、2017年 3月 22日に BLA 再提出し承認となった。

Link » サノフィ

血管炎の一種である巨細胞性動脈炎にたいするアクテムラの効能追加をFDAが承認

　中外製薬（ロシュ／ジェネンテック・グループ）のアクテムラ（一般名：トシリズマブ）皮下注製剤について、FDAは成人の巨細胞性動脈炎（GCA, giant cell arteritis)の治療薬として追加承認した。この効能拡大の申請はBreakthrough Therapy の指定を受け、優先審査で承認された。GCAは血管の質的・機能的な均一性を失わせ、血流を乱す疾病である。特に罹患しやすい血管は頭部、特に頭の両側にある側頭動脈である。そのため、側頭動脈炎とも呼ばれることもある。これまでは、高用量コルチコステロイドを投与し、時間経過とともに減量する治療が行われてきた。

　GCA に対するACTEMRA の安全性・有効性は、多施設、国際共同、二重盲検、placebo 対照の第3 相GiACTA試験で評価された。この試験には14 ヵ国、76 施設が参加し、251 人の患者が登録された。「12 週から52 週の間の持続的な寛解達成率」が主要評価項目とされ、「寛解」はGCA の症状の消失、炎症マーカーの検査値の正常化、そしてプレドニゾン使用量の減少で評価された。持続的寛解率(52 週解析時)は、アクテムラ 週1 回投与群；56%、同2 週1 回投与群；53.1%、ステロイド 単独投与群；14%であった。

サノフィ/Regeneronの抗IL-6受容体抗体サリルマブが慢性リウマチ（RA）第3相試験においてアダリムマブに対し優越性を示す

サノフィとRegeneronが共同開発しているサリルマブsarilumabが、活動性関節リウマチ（RA）患者を対象とした第3相試験において、アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）に対して優越性を示した。サリルマブは、IL-6受容体を標的とするヒト抗IL-6受容体モノクローナル抗体である。
メトトレキサート（MTX）に効果不十分、あるいはMTX治療に適さないRA患者369例を対象としたSARIL-RA-MONARCH試験において、主要評価項目の24週時点におけるDAS28-ESRのベースラインからの変化は、サリルマブ群－3.25、アダリムマブ群－2.22で有意差が認められた（p＜0.0001）。また、副次的評価項目のACR20達成率は、サリルマブ群72％、アダリムマブ群58％であった（p＜0.01）。
サリルマブは、アダリムマブに優越性を示した最初のIL-6 阻害剤となった。

Link 企業分析➜Sanofi　新薬開発➜関節リウマチ　市場動向➜抗リウマチ薬

サノフィの抗IL-6受容体抗体サリルマブの第3相試験結果を米国リウマチ学会で報告

サノフィとRegeneronが共同開発中の完全ヒト抗IL-6受容体モノクローナル抗体（IL-6 mAb）サリルマブsarilumabのピボタル第3相SARIL-RA-TARGET試験の結果が、サンフランシスコで開催された米国リウマチ学会（ACR 2015）年次総会で発表された。本試験の主要評価項目である関節リウマチの兆候と症状の改善、および身体機能の改善、ならびに副次評価項目もクリアした。サリルマブは、IL-6受容体を標的とする完全ヒトmAbで、IL-6受容体と特異的に強く結合し、IL-6の受容体への結合を阻害し、続くサイトカインを介する炎症シグナル伝達を遮断する。RegeneronのVelocImmune抗体技術を使用して開発された。
SARIL-RA-TARGET試験は、TNF阻害剤の不応または不耐の関節リウマチ患者546例が登録され、DMARDs（生物学的製剤以外の抗リウマチ薬）との併用によりサリルマブ（200mgあるいは160mg）またはプラセボ隔週投与を比較する試験である。

試験結果：
1）12 週目時点の機能障害指数（HAQ-DI）のベースラインからの変化は、サリルマブ200 mg 群；-0.49（p=0.0004）、150 mg 群；-0.50（p=0.0007）、プラセボ群；-0.29 であった。
2）24 週目時点のACR20達成率は、サリルマブ200 mg 群；61%、150 mg 群；56%、プラセボ 群；34%であった（p<0.0001）。ACR50 達成率は、サリルマブ200 mg 群；41%、150mg 群；37%、プラセボ群；18%（p<0.0001）、ACR70 達成率は、サリルマブ200mg 群；16%（p=0.0056）、150 mg 群；20%（p=0.0002）、プラセボ 群；7%であった。
3）24 週目における DAS28-CRPのベースラインからの平均変化は、サリルマブ200 mg 群；-2.82、150 mg 群；-2.35、プラセボ群；-1.38 であった。DAS28-CRPの2.6 未満を達成した割合は、サリルマブ200 mg 群；29%、150 mg 群；25%、プラセボ 群；7%であった。また、臨床的疾患活動性指数（CDAI）のベースラインからの変化は、サリルマブ200 mg 群；-30.43、150mg 群；-27.14、プラセボ 群で-23.9 であった。HAQ-DI のベースラインからの変化は、サリルマブ200 mg 群；-0.58、150 mg 群；-0.52、プラセボ群；-0.34 であった。

（参考）サノフィはすでにFDAへの承認申請を提出しており、2016年中の発売が期待されている。抗IL-6受容体抗体の関節リウマチ治療薬としては中外製薬が開発したアクテムラに次ぐ2番手製品となる。アクテムラの2014年世界売上げは12億スイスフラン（14億ドル）へと18％増加した。サノフィによる2020年までの市場予想では抗TNFα抗体が年率１％の伸びにとどまる一方、抗IL-6抗体は年率15％の成長を続ける見通し。

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中外製薬の関節リウマチ（RA）治療薬アクテムラのファーストライン適応を米国FDAが承認 [10/12]

関節リウマチ治療薬アクテムラ　は中外製薬が開発した世界で初めてのインターロイキン（IL）-６受容体抗体。また、初めての日本発の抗体医薬でもある。日本では2008年4月にRA適応症承認、09年1月には欧州でも承認された。しかし米国承認はさらに1年後の10年1月と遅れた上、「1 剤以上のTNF 阻害剤の効果が不十分な中等度から重症の成人」という3rdライン制限がついた。そのため米国売上は伸び悩み、昨年実績（130 億円）はヒュミラの20 分の1、国内（175 億円）よりも小さかった。先月、第3四半期（9カ月）決算でロシュが計上したアクテムラの世界売上は6億スイスフラン（500億円）、発売4年目もビリオンダラー（10億ドル）に届かない見通し。米国でのファーストライン適応追加は今年2月に申請し、順調に承認された。新しい適応症は「一剤以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）の効果が不十分な中等度から重度の活動性を有する成人の関節リウマチ」。アクテムラもいよいよヒュミラ、レミケードなどのTNF阻害剤と同じ土俵にあがって来年は10億ドル製品の仲間入り、中長期には60億ドルを超す可能性も十分となった。11年世界売上はヒュミラが79億ドル、エンブレルが73億ドル、レミケードは63億ドルだった。一方、J&JとGSKは共同して新たな抗IL-6抗体sirukumabのP3臨床試験を8月に開始した。アクテムラとの競合を恐れるよりも、巨大なTNF阻害剤市場に挑戦するIL-6阻害剤陣営に登場する初めての援軍として期待したい。